Los datos proceden de 59 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico incluidos en el Programa de Desarrollo CodeBreak 100 que evalúa el tratamiento con sotorasib en 129 pacientes con diferentes tumores sólidos avanzados con la mutación KRAS G12C.
Se conocen más de 500 mutaciones genéticas que desempeñan un importante papel en el desarrollo y crecimiento de algunos tipos de cáncer. Es el caso de la familia del gen RAS que contiene algunos de los oncogenes más comunes presentes en los tumores sólidos. Desde su identificación, se investiga en el desarrollo de tratamientos capaces de modularlos.
Dentro de esta familia de oncogenes, las mutaciones del gen KRAS se han observado en el 30% de los nuevos diagnósticos del tumor pulmonar de célula no pequeña y la mutación más común es KRAS G12C, presente en uno de cada ocho pacientes con este tipo de cáncer de pulmón. El sotorasib es un inhibidor de molécula pequeña que se une de forma específica e irreversible a la proteína KRAS G12C mutante para bloquearla, dejándola en un estado inactivo.
El resultado de la fase I del estudio que se acaba de presentar en el congreso virtual de la Sociedad Europea de Oncología Médica ESMO 2020, coincide con su publicación en The New England Journal of Medicine.
La terapia dirigida en este grupo de pacientes obtuvo una tasa de respuesta confirmada (reducción del tumor) del 32,2% y una tasa de control de la enfermedad (reducción del tumor o enfermedad estable) del 88,1% en todos niveles de dosis. La mediana de duración de la respuesta fue de 10,9 meses, con 10 de 19 pacientes todavía en respuesta en la fecha de corte. La reducción del tumor se observó en el 71,2% de los pacientes tras las primeras seis semanas de tratamiento. La mediana de la supervivencia libre de progresión fue de 6,3 meses.
La seguridad y tolerabilidad del tratamiento fue consistente con otros resultados vistos en el programa CodeBreak 100. Los efectos adversos relacionados con el tratamiento más comunes fueron diarrea (25,4%), incremento de la alanina aminotransferasa (ALT) (20,3%), incremento del aspartato aminotransferasa (AST) (20,3%), fatiga (10,2%) y nauseas (10,2%). Once (18,6%) pacientes tuvieron efectos de grado 3 o superior, uno de los cuales tuvo que interrumpir el tratamiento debido al incremento de ALT y AST. No se registraron eventos adversos fatales.
Mariano Provencio, jefe del Servicio de Oncología del Hospital Universitario Puerta de Hierro, ha comentado que “la presentación de estos resultados supone una gran noticia para este tipo de pacientes, ya que se trata de una población tradicionalmente refractaria, altamente tratada y para quienes había pocas opciones de tratamiento. Con estos datos vemos que hasta un 20% de los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico podrían recibir esta opción de tratamiento en la que además se observa hasta casi un 90% de respuesta positiva, con poca toxicidad y, además, también tiene actividad en las conmutaciones. Ahora, esperamos ver los resultados en combinación con otros fármacos y en líneas más tempranas de tratamiento”.
Respuesta al debate de la radioterapia tras cirugía
Otro de los estudios sobre cáncer de pulmón presentados en el congreso virtual ESMO 2020 da respuesta al debate sobre cuál es el papel de la radioterapia posoperatoria en determinados pacientes con este tumor.
Un trabajo académico francés concluye que no hay beneficio en aplicar radioterapia tras una resección completa en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico en estadio III y afectación de ganglios linfáticos regionales (N2).
Un metanálisis publicado en 1998 mostró que la radioterapia postoperatoria podría ser perjudicial para la supervivencia en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico sin invasión linfática o con escasa invasión (N0, N1), pero hay incertidumbre con respecto a su beneficio en la enfermedad con un mayor grado de invasión ganglionar (N2). Dos trabajos sobre grandes bases de datos de pacientes, una aparecido en 2006 y el segundo en 2017, sugirieron que la radioterapia postoperatoria podría tener un beneficio en la supervivencia global de los pacientes con enfermedad N2.
Ahora, este ensayo realizado por investigadores del Instituto Gustave Roussy de París, y promovido por el Instituto Nacional del Cáncer francés, concluye que no hay un impacto significativo de la radioterapia tras cirugía en la supervivencia a tres años.
El estudio incluyó a pacientes con cáncer de pulmón no microcítico completamente resecado con compromiso ganglionar comprobado histológica y citológicamente. El 91% se habían sometido a tomografías por emisión de positrones y el 95% se habían sometido a quimioterapia sistémica. La calidad de la cirugía realizada fue claramente especificada y también revisada de forma centralizada por un comité quirúrgico.
En total se incorporaron 501 pacientes de los cuales 252 recibieron la radioterapia durante cinco semanas y 249 ingresaron al brazo de control, sin la radioterapia. La supervivencia libre de enfermedad fue del 47,1% en el grupo tratado y del 43,8% en el grupo de control, por lo que no fue estadísticamente significativa. La supervivencia global a los tres años fue del 66,5% en el grupo de la radioterapia, frente al 68,5% entre los controles.
La autora del estudio, Cécile Le Pechoux, oncóloga radioterapeuta del Gustave Roussy, ha afirmado en la rueda de prensa oficial de ESMO que esta radioterapia “no puede recomendarse para todos los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico en estadio II y III con compromiso del ganglio mediastínico. Sin embargo, es posible que para algunos pacientes sea útil, porque reduce la tasa de recaída mediastínica en un 50%. Esto debe equilibrarse con el riesgo de toxicidad cardiopulmonar añadida en exceso. Necesitamos hacer más análisis para determinar si ciertos pacientes, en particular, podrían beneficiarse de ella”.
El profesor Rafal Dziadziuszko, oncólogo radioterapeuta de la Universidad Médica de Gdansk, Polonia, que no ha participado en el ensayo, ha comentado que “la radioterapia en el mediastino después de la cirugía y tras la quimioterapia adyuvante, no debe recomendarse como tratamiento estándar. Esto cambiará la práctica de muchas instituciones que adoptaron el uso estándar de radioterapia en estos pacientes. Podemos decir con seguridad que no hay un beneficio neto de dicho tratamiento, pero también hay un daño potencial, que vemos en este estudio, por lo que cualquier beneficio potencial en algunos pacientes se compensa con el riesgo predominantemente más alto de toxicidad cardiopulmonar".
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