Dos terapias avanzadas de fabricación no industrial han recibido en España una autorización de uso (exención hospitalaria), un tipo de autorización de carácter excepcional para hacer llegar determinados medicamentos avanzados preparados en los hospitales a los pacientes. Si, como todo apunta, surgen más productos de fabricación hospitalaria, ¿está la normativa vigente perfectamente formulada para asegurar su administración y una convivencia equilibrada con las terapias avanzadas industriales, que se autorizan por la vía ordinaria?
“La posibilidad de fabricar medicamentos de terapias avanzadas en el hospital es una oportunidad de valor incalculable para situaciones sin alternativa disponible”, afirma Jordi Faus Santasusana, abogado socio de Faus & Moliner. “No debemos ser los juristas los que pongamos trabas a la existencia de estos productos que pueden salvar la vida o atender necesidades específicas. Además, constituye un reto muy atractivo para los profesionales y hospitales. La cuestión es si tienen que ser un elemento de competencia con el desarrollo industrial. Recomiendo prudencia y creo importante alcanzar un equilibrio razonable entre los productos industriales y los acogidos a esta excepción hospitalaria, recalcando el hecho de que se trata de una excepción y como tal debe plantearse”. Es la perspectiva aportada por Faus al webinar sobre terapias avanzadas y medicamentos biológicos impartido en el Curso de Derecho Farmacéutico, Biomedicina, Medicamentos y Salud Pública, que ha organizado el Centro de Estudios para el Fomento de la Investigación (CEFI), con diversos webinar impartidos por expertos a lo largo de dos semanas.
La mesa contó también con la visión al respecto de Sol Ruiz Antúnez, jefa de la División de Productos Biológicos, Terapias Avanzadas y Biotecnología de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), y con Jorge Muñoz Fuentes, patrono de CEFI, como moderador.
Por medicamentos de terapia avanzada la legislación entiende a aquellos basados en terapia génica; terapia celular somática; medicamentos de ingeniería tisular, y los que combinan células o tejidos con un producto sanitario (medicamentos combinados de terapia avanzada).
Las terapias avanzadas pueden administrarse bajo la autorización de comercialización que otorga la Agencia Europea del Medicamento (EMA), para ello deben pasar una evaluación centralizada que culmina con la autorización única para toda la Unión Europea. Por esta vía, la EMA ya ha dado luz verde a 17 medicamentos de terapias avanzadas.
Además, en España, este tipo de terapias también pueden administrarse si están en investigación clínica o si consiguen una autorización de uso.
Cláusula de exención hospitalaria
Sol Ruiz recuerda que la autorización de uso se recoge en el Reglamento Europeo (Reglamento (CE) 1394/2007 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 13 de noviembre de 2007), al introducir disposiciones adicionales a lo dispuesto en la directiva 2001/83/CE, “en lo que denominamos comúnmente como cláusula de exclusión [o exención] hospitalaria. De acuerdo a esa cláusula, si existe un medicamento de terapia avanzada que se prepara de forma ocasional, en un mismo Estado miembro, en un hospital, bajo la responsabilidad de un médico y para el tratamiento de un paciente quedaría excluido de seguir el procedimiento centralizado que coordina la EMA y quedaría su autorización a decisión nacional”.
En España, ese Reglamento se regula en el Real Decreto 477/2014. En el momento de su redacción, tenía como objeto el uso de terapias celulares basadas en condrocitos, queratinocitos y células limbocorneales.
Los años han pasado y los avances médicos se aceleran cada día. Hoy, dos terapias avanzadas se encuentran bajo el paraguas de la autorización de uso: la terapia celular para lesionados medulares NC1, autorizada al Hospital Puerta de Hierro de Madrid, y la terapia con células CAR-T ARI-0001, autorizada hace unas semanas al Hospital Clínic de Barcelona.
Son tratamientos que plantean un cambio de paradigma. En concreto, las terapias con células CAR-T, como recuerda Faus, nada tienen que ver con los fármacos destinados al tratamiento crónico de una gran parte de la población, como ocurre, por ejemplo, con un medicamento hipolipemiante. En cambio, las terapias CAR son tratamientos que tienen el objetivo de curar, “con un complejo proceso logístico (selección de centros de tratamiento, movimientos regionales o transfronterizos de células y/o pacientes)”.
Plan de abordaje de terapias avanzadas
En España, todo ese complejo proceso se recoge en el Plan de abordaje de las terapias avanzadas en el SNS: medicamentos CAR, del Ministerio de Sanidad. Aprobado en noviembre 2018, el Plan se centra en los medicamentos CAR, “pero se enmarca en una estrategia más amplia sobre las terapias avanzadas”, comenta el jurista, y destaca que “es resultado del consenso al más alto nivel del sistema”.
Para Faus, la implementación del Plan está funcionando a buen ritmo. “Según los datos recogidos desde que se puso en marcha hasta diciembre de 2020, se tramitaron 386 solicitudes, de las que 339 fueron aprobadas (88%) y 43 denegadas (11%)”. El plazo de respuesta ha estado de acuerdo con lo previsto en el Plan, sin superar en los casos urgentes las 72 horas.
No obstante, un dato que no resulta tan positivo es el hecho de que los centros donde se han administrado estas terapias se localizan solo en cinco comunidades autónomas: Andalucía (donde el 87% de los pacientes pertenecían a esta comunidad), Valencia (66%), Castilla León (86%), Cataluña (100%) y Madrid 87%”. Esta distribución “no cubre bien las necesidades territoriales”, por lo que deberían acreditarse más centros para facilitar el acceso.
Equilibrio entre productos industriales y académicos
Desde el punto de vista jurídico, otro de los retos que plantea este ámbito de la medicina es el de lograr una adecuada convivencia entre los medicamentos de terapia avanzada industriales y estos medicamentos preparados ocasionalmente en un hospital. “Al referirnos a estos productos casi podría decirse que suena a una formulación magistral (al estar preparados ocasionalmente, en un hospital, bajo la responsabilidad exclusiva de un médico, con el fin de cumplir una prescripción individual de un producto hecho a medida destinado a un solo paciente), salvo por la autorización administrativa, porque son productos complejos que no pueden fabricarse por cualquiera o en cualquier circunstancia”.
Para el jurista, la implementación de la directiva europea en España con el Real Decreto 477/2014 plasma la autorización de uso con “un régimen muy similar al de una autorización de comercialización ordinaria: Se requieren resultados de pruebas clínicas (único país en la UE); ficha técnica; información dirigida al paciente. Se fomenta además la fabricación por terceros de estos productos. La gestión de procedimientos de precio y reembolso prácticamente se ha gestado como si fuera una autorización ordinaria”.
¿Cómo es la autorización de uso en la práctica?
Y considera que así ha sido el caso del NC-1. Lo autorizó la Aemps en enero 2019, se incluyó en la prestación farmacéutica del SNS en octubre 2019 y la Comisión Permanente de Farmacia fijó el precio, “prácticamente, como si fuera un medicamento ordinario”. Similar situación se ha dado con el CAR-T ARI-0001, que se incluyó en la prestación farmacéutica del SNS el pasado mayo y “se publicitó casi como si fuera un medicamento con autorización de comercialización ordinaria, lo que, en mi opinión, genera confusión”.
Faus destaca que de no mantenerse el equilibrio entre los productos industriales y los acogidos a exención hospitalaria puede conllevar, entre otras consecuencias perjudiciales, “la reducción del número de pacientes que puedan incluirse en ensayos clínicos; dificultades añadidas en el aseguramiento de calidad; se reducen las posibilidades de acceder y manejar real world evidence [resultados clínicos de vida real]; se perjudica la equidad a nivel europeo; desincentiva la innovación por parte de la industria y genera un riesgo de mayor dificultad de evaluación económica ante disparidad de sistemas”.
Una de las vaguedades de la normativa abordada específicamente por estos expertos ha sido la de definición de uso ocasional, requisito que define la autorización de uso recogido en la norma. No obstante, no hay consenso sobre lo que es uso ocasional entre los diferentes países miembros. Mientras que en España, Italia y Francia no se han publicado criterios, en Reino Unido se valora teniendo en cuenta frecuencia y cantidades, y en Países Bajos, se cifra para un máximo de 5 pacientes (actualmente, 10). “En Alemania, por uso ocasional se entiende la fabricación a escala reducida sin que sea esperable obtener información para evaluar el medicamento”, repasa el jurista.
Aclarar qué es el 'uso ocasional'
Ruiz coincide en que es deseable una armonización a nivel europeo de la cláusula de exclusión hospitalaria, y recuerda que hace años arrancó una iniciativa por parte de la Comisión Europea para trabajar en criterios armonizadores en su aplicación, aunque avanza lentamente. “En España, la autorización de uso, otorgada ahora a dos productos, tiene una duración de tres años. El medicamento responde a una necesidad no cubierta por los medicamentos aprobados por la EMA, y la idea es que tras esa autorización de uso se genere información suficiente para que quizá se pueda solicitar una autorización por procedimiento centralizado coordinado por la EMA”.
La experta de la AEMPS destaca también que el número de solicitudes de esta autorización es muy bajo, lo que permite hacer un seguimiento estrecho y específico de cada caso. Una hipotética situación que se ha debatido a nivel europeo es qué pasaría si se aprueba un medicamento mediante la vía ordinaria para la misma indicación que tiene una terapia con exención hospitalaria. “Es algo que tendríamos que evaluar caso por caso”.
Para Faus, en un desarrollo futuro de esta norma, sería conveniente clarificar el no solapamiento de indicaciones. El abogado opina que quizá habría que aplicar a estos casos “el mismo criterio que aplicamos a los medicamentos en situaciones especiales, como el uso compasivo o la autorización de emergencia”. Faus concede que si bien de facto el criterio que está usando la AEMPS es reservar la vía de la exención hospitalaria a medicamentos para necesidades no cubiertas por los tratamientos con autorización ordinaria, “lo cierto es que cuando uno hace un análisis del RD estricto, no se encuentra. En aras de la seguridad jurídica y la armonización entre los países, y puesto que estamos en fase de revisión del RD de uso de medicamentos en situaciones especiales, tal vez sería bueno reconsiderar ese concepto de la autorización de uso y clarificarlo”.
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