Investigadores de la Universidad de Oviedo han logrado predecir el comportamiento de redes neuronales cultivadas en el laboratorio, es decir, cómo se va a producir la maduración de estos circuitos, lo que puede resultar de utilidad en la experimentación con fármacos para enfermedades como epilepsia, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, Parkinson o Alzheimer.
Los investigadores de la Universidad de Oviedo han llegado a esta conclusión tras analizar la evolución de la actividad eléctrica de neuronas corticales de ratón que se desarrollan in vitro. Para ello emplearon un novedoso enfoque metodológico que combina la utilización de microchips (MEAs), que han permitido registrar la actividad eléctrica neuronal, y técnicas de machine learning para el análisis de datos, según explica Antonello Novelli, profesor de la Facultad de Psicología y uno de los firmantes del artículo, que ha sido publicado en la revista Scientific Reports, junto con David Cabrera, como primer autor, Davide Warm, Pablo de la Fuente, María Teresa Fernández Sánchez y Joaquín Villanueva Balsera, investigadores del Instituto Universitario de Biotecnología de Asturias (IUBA) y del área de Proyectos de Ingeniería (API), respectivamente.
La conjunción de ambos procedimientos ha arrojado una conclusión muy interesante y es que los patrones iniciales de la actividad eléctrica neuronal pueden predeterminar la actividad de las redes neuronales maduras, según explica este experto.
Un 'microchip' de 59 microelectrodos
El cerebro de los mamíferos posee en el momento del nacimiento redes neuronales inmaduras, que se modifican a lo largo del desarrollo hasta lograr su funcionalidad definitiva. Novelli explica que con el método seguido en esta investigación es posible conocer cómo serán las conexiones definitivas entre neuronas en cultivo en el laboratorio a partir de sus primeras fases de desarrollo.
“Hemos comprobado que, si bien existe variabilidad en los parámetros electrofisiológicos entre los distintos cultivos, es posible predecir en gran parte la evolución de la actividad eléctrica de estos cultivos en las diferentes etapas de su desarrollo”, indica Novelli.
Para esta investigación se ha utilizado un microchip con 59 microelectrodos, ubicados en una estructura similar a una placa de Petri, donde se hicieron crecer neuronas corticales de ratón, obtenidas en el mismo día del nacimiento o el siguiente.
La evolución de los circuitos neuronales fue observada y analizada en días posteriores de su desarrollo, desde el primer día donde prácticamente solo se aprecian cuerpos celulares emitiendo neuritas a días después, donde ya se evidencia la red de conexiones neuronales.
La inserción del microchip en un amplificador oportunamente diseñado permitió recoger las señales emitidas por los 59 electrodos para registrar la actividad de todas las neuronas, recogiendo los potenciales de acción y las ráfagas (bursts), que se forman por asociación temporal de los primeros.
18 parámetros electrofisiológicos
Para el desarrollo del estudio los investigadores clasificaron la actividad espontánea de las neuronas corticales en cultivo en base a 18 parámetros electrofisiológicos relacionados con variables particularmente relevantes de la actividad neuronal. Entre estas variables, el análisis de minería de datos identificó el grado de sincronización de la actividad eléctrica neuronal y la presencia de ráfagas de potenciales de acción entre aquellas que definían en mayor grado la actividad neuronal de tres etapas del desarrollo temprano de las neuronas en cultivo, datos que analizados en conjunto permiten determinar la conectividad de grupos de neuronas, “que serán más eficientes en unos casos y menos en otros”.
Esas conexiones preferentes entre las neuronas reflejan una actividad predecible con la técnica de análisis de machine learning, de modo que “podemos anticipar la red que se va a formar partiendo de los datos iniciales que observamos en los primeros días porque ya en el tercer día de cultivo se empieza a formar esa red, momento en el que se puede determinar cuál será el desarrollo final”, explica Antonello Novelli.
Así, sobre la base de los resultados iniciales se aplicaron técnicas de análisis de clustering que también permitieron identificar grupos de redes neuronales con patrones de desarrollo claramente diferenciados, según cuales fuesen los valores de dichas características electrofisiológicas al inicio del cultivo. La utilización de modelos de machine learning corroboró que se puede predecir con gran precisión los valores de variables de ráfagas y del grado de sincronización en la tercera semana en cultivo a partir de los valores iniciales, indica Novelli.
Aplicación en neurofármacos
Respecto a la aplicación de este hallazgo, este experto sugiere que se podría aplicar en el estudio de neurofármacos para patologías como la epilepsia o enfermedades inflamatorias o neurodegenerativas. “Además, y este es un aspecto importante de la investigación, la predicción de los valores que alcanzará la respuesta neuronal en una experimentación permitirá aumentar la precisión en la interpretación de los resultados que se obtendrán en cada experimento”.
Además, Novelli destaca que de algún modo “este hallazgo nos acerca un poco más a la medicina personalizada. Todos los seres humanos somos diferentes y los patrones de desarrollo de una hipotética enfermedad también difieren en cada individuo. En el futuro, podría predecirse el avance de la enfermedad y su comportamiento y definir biomarcadores personalizados que nos permitan utilizar fármacos específicos para obtener la mejor respuesta al tratamiento”, subraya.
Antonello Novelli apunta otra posible aplicación en el campo de los trastornos del espectro autista (TEA). “Hoy sabemos que no todos los niños con TEA consiguen desarrollar las mismas capacidades. Es posible que en un futuro podamos predecir también las posibilidades de desarrollo de las capacidades de cada niño en función de la evolución de sus patrones electroencefalográficos y actuar con antelación de la forma mas oportuna”, indica.
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