Ya son dos los antivirales orales para la covid-19 con datos positivos en fase III que auguran que pronto podrían estar disponibles para el tratamiento de pacientes ambulatorios. Molnupiravir, de MSD y Ridgeback Biotherapeutics, acaba de obtener la autorización de comercialización en Reino Unido como Lagevrio. El segundo es el antiviral de Pfizer PF-07321332 reforzado con ritonavir, recién bautizado como Paxlovid. Ambos han demostrado eficacia en la prevención de las hospitalizaciones y las muertes en personas vulnerables, aunque esperar que su impacto en la prevención de las complicaciones graves de la covid-19 sea menor en un país como España, con un amplio porcentaje de personas protegidas gracias a las vacunas.
MSD y Ridgeback Biotherapeutics fueron las primeras en anunciar resultados a principios de octubre con molnupiravir. Un mes más tarde, el pasado viernes, lo hizo Pfizer con Paxlovid, su combinación del antiviral PF-07321332 con dosis bajas del antirretroviral de AbbVie ritonavir. La limitada información suministrada por las compañías (hasta solo datos en notas de prensa) sugieren que el antiviral de Pfizer sería más eficaz que el de sus rivales.
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Los fármacos se han investigado en estudios con un diseño similar: el ensayo de fase III Move-Out para molnupiravir y el de fase II/III Epic-HR para Paxlovid. En ambos casos se ha evaluado la reducción del riesgo de hospitalización y muerte frente a placebo en pacientes ambulatorios no vacunados, con al menos un factor de riesgo de desarrollar enfermedad grave, y con infección confirmada por SARS-CoV-2. Los tratamientos se administraron en los primeros cinco días del inicio de los síntomas y los participantes presentaban covid-19 de leve a moderada.
Mientras Paxlovid mostró una reducción del 89% en la reducción del riesgo de hopsitalización y muerte en los pacientes tratados en los tres primeros días del inicio de síntomas, y del 85% en los primeros cinco días, molnupiravir redujo este riesgo administrado en los primeros cinco días en un 50%. Si bien, en ninguno de los casos se registraron muertes en el brazo del tratamiento activo.
En el estudio de Paxlovid, a los 28 días de la aleatorización, el 1% de los pacientes tratados con el antiviral de Pfizer en los cinco primeros días de síntomas fue hospitalizado (6/607), frente al 6,7% del grupo placebo (41/612 hospitalizados, con 10 muertes posteriores).
En el caso de monupiravir, los resultados muestran que a los 29 días desde la aleatorización, el 14,1% de los pacientes tratados con placebo (53/377) fueron hospitalizados o fallecieron, en comparación con un 7,3% de hospitalizaciones entre los pacientes que recibieron molnupiravir (28/385), ya que no se reportaron muertes en el grupo del antiviral y sí 8 en el del placebo.
Ambos tratamientos se administran en un régimen de cinco días dos veces al día. Ninguno ha mostrado debilidad ante las variantes y no hay indicios de que vayan a generar problemas de resistencias. Como señala Joaquín Mateos, director médico de MSD con respecto a molnupiravir, “la corta duración del tratamiento, de cinco días, otorga al virus pocas oportunidades de evolucionar hacia formas resistentes”.
Agencias
Con respecto a molnupiravir, este jueves la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) anunció que daba vía libre a los Estados miembro para que autorizaran el uso de molnupiravir bajo la vía de emergencia. El posicionamiento de la EMA coincidió con el anuncio de la agencia británica MHRA de aprobar su uso en pacientes vulnerables, señalando que molnupiravir no es un sustituto de la vacuna. El fármaco se comercializara en el mercado británico bajo el nombre de Lagevrio. En Estados Unidos, la agencia FDA ha pedido el asesoramiento de su comité asesor de medicamentos antimicrobianos con el que se reunirá el próximo 30 de noviembre.
Los expertos consultados por este medio a raíz de los resultados anunciados por molnupiravir destacaron que la eventual disponibilidad de antivirales para pacientes ambulatorios cubriría una laguna terapéutica, pero también señalaron las incertidumbres que plantea no conocer el detalle de los estudios, y en especial, no tener datos en pacientes vacunados.
En Estados Unidos un debate abierto es si la agencia reguladora FDA podría conceder la autorización de uso de emergencia en personas vacunadas. Según la consultora Evaluate, la clave podría estar en el precio de salida del medicamento en el mercado estadounidense: si se opta por uno alto es probable que las aseguradoras restrinjan su indicación a pacientes no vacunados de alto riesgo e inmunodeprimidos.
Vacunados
En un país como España, con una alta tasa de población vacunada, Jesús Sierra, jefe de Sección de Uso Racional de la Farmacia del Hospital de Jerez de la Frontera y portavoz de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH), se planteaba "la aplicabilidad real" en España de resultados de ensayos con antivirales en población no inmunizada y considera que "debe ser una prioridad conocer cuál es la tasa real de covid-19 grave en personas vacunadas y su relación con los factores de riesgo".
Sin embargo, José Ramón Arribas, jefe de Sección de Medicina Interna del Hospital La Paz (Madrid) y experto de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (Seimc), entiende que no cabría restringir su uso: “Aunque es muy probable que la infección sea más leve en los pacientes vacunados, en el momento actual, ante un paciente positivo y con factores de riesgo, no tendría sentido hacer una distinción entre vacunados y no vacunados, porque hay una ventana de oportunidad en los primeros cinco días desde el inicio de síntomas y en los hospitales constatamos que hay pacientes con fracasos vacunales graves”.
Arribas: "Ante un paciente con factores de riesgo, no tendría sentido distinguir entre vacunados y no vacunados"
Ambos antivirales tienen datos positivos en los cinco primeros días del inicio de síntomas. Este marco temporal, advierten los expertos, supone una limitación importante, en especial en países en desarrollo con problemas de acceso al diagnóstico. “Una de las necesidades no resueltas es disponer de un antiviral en los primeros días de la enfermedad, que es cuando la replicación viral es la causante de la mayor parte del daño. Para que funcione tiene que emplearse en los primeros días de la enfermedad, y esto tiene unas implicaciones globales: para muchos países debe tener un precio adecuado y, aunque así sea, si hay dificultad para acceder a los diagnósticos, tampoco podrá ser útil”, alerta Arribas.
Pero también en España, según Sierra, que comprende que en esta etapa de la pandemia es muy probable que la confirmación de casos positivos de covid-19 se esté demorando más allá de estos cinco días. Por una parte, porque la población española ya no tiene tanta percepción del riesgo debido a las vacunas, y por otra, a que la infección por SARS-CoV-2 se puede confundir con otros patógenos respiratorios que proliferan con el frío.
Tratamiento de elección
Los antivirales orales pueden convertirse en el tratamiento de elección en pacientes ambulatorios, población en la que también han demostrado un beneficio los anticuerpos monoclonales. Frente a un fármaco oral, están en desventaja por su vía de administración parenteral (subcutánea, intramuscular y endovenosa). “Son estrategias terapéuticas similares, porque su acción es bloquear la capacidad infectiva del virus”, sostiene Antonio Vallano, coordinador del Programa de Armonización Farmacoterapéutica del Servicio Catalán de Salud y portavoz de la Sociedad Española de Farmacología Clínica (SEFC). “Todavía no está bien definido quienes serían los candidatos a uno u otro tratamiento, y necesitamos más datos para poder establecer el lugar en la terapéutica de ambos tratamientos”.
Por otra parte, remdesivir puede tener más recorrido y saltar a fases más precoces. Un estudio presentado en IDWeek, la reunión de especialistas americanos en enfermedades infecciosas y epidemiología, mostró que la administración durante tres días de este fármaco intravenoso en pacientes ambulatorios redujo un 87% las hospitalizaciones en personas de alto riesgo. Ya hay en desarrollo una versión oral de este antiviral de Gilead.
Frente a los anticuerpos monoclonales, inyectables, los antivirales tienen la gran ventaja de la administración oral
Otro de los posibles competidores en el terreno de los antivirales orales, el candidato de Roche y Atea Pharmaceuticas, AT-527, está más rezagado el desarrollo clínico. En octubre el fármaco no alcanzó el objetivo principal de reducción de la carga viral frente a placebo en el ensayo de fase III Moonsong. Hasta 2022 no se esperan resultados de su otro ensayo de fase III en pacientes ambulatorios, el Moningsky.
Un arsenal de antivirales de amplio espectro podría ayudar frente a la actual crisis sanitaria y ofrecer una primera barrera de contención ante futuras situaciones de emergencia. “La pandemia de covid-19 ha evidenciado que existe una necesidad no cubierta respecto a la disponibilidad de fármacos antivirales eficaces frente al SARS-CoV-2 y otros virus respiratorios. Por tanto, es interesante y de gran importancia el desarrollo de más investigación clínica en la búsqueda de antivirales con potencial eficacia frente a los virus respiratorios”, comprende Vallano.
Si molnupiravir llega al mercado será gracias a la investigación que se llevó a cabo veinte años atrás frente a otros patógenos, recuerda Arribas. “De la misma forma que hay que sentar las bases para poder disponer de vacunas, hay que continuar trabajando en el desarrollo de antivirales que puedan tener actividad frente a múltiples virus”, coinciden este experto en enfermedades infecciosas. Sin que una u otra estrategia sean en sí mismas excluyentes: “Un antiviral no tiene nunca que servir de excusa para no vacunarse; siempre va a ser mucho mejor y más eficaz la vacuna que infectarse y recibir un antiviral”.
Antivirales de amplio espectro
El gigante farmacéutico Pfizer, codesarrollador de la vacuna de ARNm Comirnaty junto con la alemana BioNTech, declaró en paralelo su apuesta por la búsqueda de antivirales desde la irrupción de la pandemia en la primavera de 2020. Ya en abril había identificado la vía de PF-07321332. Este antiviral ha sido diseñado para bloquear la actividad de la proteasa SARS-CoV-2-3CL, una enzima que el coronavirus necesita para replicarse.
La coadministración con una dosis baja de ritonavir ayuda a ralentizar el metabolismo, o degradación del antiviral, para que permanezca activo en el organismo durante periodos de tiempo más prolongados y en concentraciones más altas. La compañía afirma que tiene potencial para combatir nuevos coronavirus que puedan ocasionar más pandemias.
Por su parte molnupiravir es un antiviral reposicionado para combatir el SARS-CoV-2 que procede de la investigación frente a otros patógenos. El fármaco ha mostrado actividad contra virus diversos como el Ébola, el chikungunya y varios coronavirus. Cuando la molécula se rescató para ser investigada en covid-19 se estaba desarrollando como antigripal.
El farmacólogo clínico Antonio Vallano explica que "actúa como un sustrato competitivo de la ARN polimerasa dependiente del ARN codificado (RdRp) por el SARS-CoV-2, e induce un efecto antiviral a través de la acumulación de mutaciones con cada ciclo de replicación viral. Los estudios preclínicos revelan una actividad antiviral de amplio espectro contra los coronavirus, incluido el SARS-CoV-2, con una alta barrera a la resistencia”.
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