La larga batalla de patentes sobre CRISPR, el editor del genoma que por fin ha recibido un Nobel, refleja los muchos millones de dólares que hay en juego para los que demuestren su invención o sus sucesivas aplicaciones. Desde hace años la principal disputa se dirime entre el Instituto Broad, de la Universidad de Harvard, y la Universidad de California.
Hace un mes, la Junta de Pruebas de Patentes y Apelaciones de Estados Unidos (PTAB) dictaminó, según informaba Science, que el grupo de Feng Zhang del Instituto Broad tiene "prioridad" en sus patentes ya concedidas para usos del sistema CRISPR original en células eucariotas, que abarca aplicaciones potencialmente lucrativas en células humanas cultivadas en laboratorio o directamente en personas. Pero el fallo también concede al grupo de la Universidad de California, al que el tribunal se refiere como CVC porque incluye a la Universidad de Viena y a la científica Emmanuelle Charpentier, una ventaja sobre la invención de un componente crítico del kit de herramientas CRISPR.
Jennifer Doudna, bioquímica de la Universidad de California en Berkeley, y Charpentier, ahora en el Instituto Max Planck, publicaron en Science en junio de 2012 evidencias de que el sistema CRISPR derivado de bacterias podría cortar el ADN, siete meses antes de que el equipo del Instituto Broad dirigido por Feng Zhang publicara su demostración de que podría servir para editar el genoma. Pero el equipo de CVC no mostraba en su documento inicial que CRISPR podía actuar dentro de las células eucariotas como lo hizo el equipo de Zhang en su informe, a pesar de que la solicitud de patente CVC original intentó en general cubrir cualquier uso de la tecnología.
La Universidad de California afirmó que las ideas de Doudna sirvieron de base para el trabajo de Zhang, que no era innovador. Por su parte, el Instituto Broad respondió que los primeros trabajos de Doudna sólo hipotetizaban sobre el uso de CRISPR en células eucariotas (humanos, animales y vegetales), pero no incluían una hoja de ruta detallada sobre cómo lograrlo. Añadían que la proteína Cas9 no podía ser patentada porque se produce naturalmente, y que su corte del ADN es un proceso bacteriano rutinario.
El laboratorio de Zhang buscaba específicamente patentar los procesos y componentes desarrollados para CRISPR-Cas9 para la edición del genoma en células eucariotas. También argumentó que Zhang había estado trabajando en elementos de CRISPR-Cas9 desde febrero de 2011, justificando su reclamación sobre los derechos de primera patente.
Batalla legal
La Oficina de Patentes y Marcas de los Estados Unidos emitió varias patentes relacionadas con CRISPR a favor del Instituto Broad a partir de 2014, lo que provocó una batalla legal en 2016 basada en las reivindicaciones de la CVC de "interferencia" de patentes. Eso condujo a una primera decisión de la PTAB, que parecía dar un veredicto mixto, dictaminando que el CRISPR eucariota y otros usos del editor del genoma eran invenciones separadas, patentables por Broad y CVC respectivamente. Insatisfecho, el grupo CVC llevó el asunto a un tribunal federal, que negó su apelación.
Posteriormente, CVC presentó nuevas reclamaciones que llevaron a la PTAB a declarar una segunda interferencia. La junta hizo esta vez una comparación más directa de qué grupo tenía la mejor evidencia para la primera demostración de que CRISPR funcionaba en células eucariotas. La sentencia de la PTAB no aceptó los argumentos de CVC de que había cruzado esta meta en primer lugar, dando la prioridad al Instituto Broad. Sin embargo, la disputa no está aún resuelta, pues requiere que CVC proporcione más pruebas en una audiencia futura de que fue la primera en descubrir el método.
CRISPR, que normalmente comprende una enzima de corte de ADN conocida como Cas9 y una molécula que la guía a una secuencia de ADN específica, a menudo se compara con unas tijeras moleculares. Una controversia clave en la batalla de patentes se centra en el componente de esa guía. La primera descripción de Zhang de que la CRISPR funcionaba en células eucariotas utilizó una guía que combinaba dos moléculas de ARN, mientras que el uso de CVC se basó en un solo ARN para hacer lo mismo. Este ARN guía de molécula única es ahora la herramienta estándar en este campo.
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Un acuerdo difícil
La concesión del Nobel de Química a Charpentier y Doudna es un espaldarazo a sus pretensiones. Quizá por eso el Instituto Broad pidió hace poco algo parecido a un tratado de paz. "Aunque estamos dispuestos a participar en el proceso ante la PTAB y estamos seguros de que estas patentes se han emitido adecuadamente a nuestro favor, seguimos creyendo que es hora de que todas las instituciones vayan más allá de los litigios y, en su lugar, trabajen juntas para garantizar un acceso amplio y abierto a esta tecnología transformadora", dice la declaración. "Lo mejor para todos es que las partes lleguen a una resolución y que nos centremos en el uso de la tecnología CRISPR para resolver los problemas actuales del mundo real".
Muchos observadores de la batalla de patentes han esperado durante mucho tiempo que el Broad y el CVC lleguen a un acuerdo, pero no parece inmediato. "Casi todos los resultados se decantan a favor del Instituto Broad", decía en Science Jacob Sherkow, un abogado de patentes de la Universidad de Illinois. “Si el CVC gana, tendrán la patente para la guía de molécula única, pero el Instituto Broad no perderá su patente eucariota y, en el peor de los casos, tendrá que compartirla”.
Cientos de patentes
De todos modos, la disputa de interferencias entre la Universidad de California y el Instituto Broad sólo abarca una parte, si bien la más considerable, del actual panorama de patentes CRISPR. Hasta ahora se han concedido cientos de patentes relacionadas con CRISPR en todo el mundo, y hay miles de solicitudes pendientes. Se extienden sobre una amplia variedad de aplicaciones, incluidas las asociadas con los componentes del sistema de edición genética, como las endonucleasas y sus derivaciones, por ejemplo, su uso como herramienta de diagnóstico nucleico.
La Oficina de Patentes de Estados Unidos y la Oficina Europea de Patentes han concedido por ahora 34 patentes al Instituto Broad y 10 a la Universidad de California. Ambas instituciones también poseen patentes en otras partes del mundo, como Australia, Japón y China.
Las patentes que se han expedido a la Universidad de California cubren una amplia variedad de peticiones referidas a componentes específicos de los sistemas CRISPR, como el uso de diferentes guías o modificaciones de las enzimas CRISPR. El Broad tiene un perfil de patente CRISPR igualmente diverso, como herramientas de detección de ácido nucleico basadas en CRISPR y otras aplicaciones basadas en endonucleasas alternativas, como Cas12, Cas13 y Cpf1, así como transposasas asociadas a CRISPR (CAST).
La competencia por las patentes CRISPR es tan intensa porque las empresas biotecnológicas y los académicos que trabajan para desarrollar nuevas aplicaciones comerciales de CRISPR necesitan primero obtener licencias de los titulares de la patente inicial antes de utilizar sus invenciones. Los científicos pueden utilizar estas tecnologías para fines básicos de investigación sin pagar derechos, pero también necesitan obtener licencias si quieren vender los resultados de sus trabajos. Algunos han estimado que el mercado global de CRISPR valdrá más de 5.000 millones de dólares para 2025.
Europa, al margen
Según los datos recopilados por la consultora suiza IPStudies recogidos en The Scientist, se han presentado más de 12.000 solicitudes de patentes CRISPR en todo el mundo. Se dividen en unas 4.600 familias de patentes, que abarcan todas las presentadas para una invención en diferentes países. Aparte del Instituto Broad y la Universidad de California, las instituciones con más solicitudes son la Academia China de Ciencias, la compañía química estadounidense DuPont y la empresa de edición de genomas Editas Medicine, con sede en Massachusetts, cofundada por miembros tanto del Broad como de la Universidad de California, entre otros.
De estas miles de solicitudes de patentes, hasta la fecha se han expedido unas 750 patentes CRISPR, y más de la mitad de ellas se han concedido en sólo dos países, según IPStudies. "China y Estados Unidos dominan el panorama", dice Corinne Le Buhan, fundadora y consultora principal de IPStudies. "Una razón de la ausencia europea puede ser su aversión hacia los organismos modificados genéticamente (OMG), que limita los avances en aplicaciones agrícolas”.
A lo largo de los años, ha habido una creciente diversificación de la cartera CRISPR más allá de Cas9, precisa Fabien Palazzoli, analista de IPStudies. "Ahora tenemos alrededor de 50 tipos diferentes de enzimas CRISPR", incluyendo Cpf1, C2c2, CasX y CasY. Una motivación potencial para desarrollar todas estas alternativas es sin duda la disputa jurídica en curso en torno a la propiedad del sistema Cas9.
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