Durante más de 30 años los anticuerpos monoclonales han transformado el tratamiento de múltiples enfermedades como las autoinmunes y el cáncer, y en los últimos tiempos comienzan a introducirse en el campo de las enfermedades infecciosas como las causadas por C. difficile, VIH, Ébola y virus respiratorio sincitial. A la espera de la vacuna y mientras el reposicionamiento de fármacos no deja de sumar fracasos, crece el interés por los anticuerpos sintéticos para la covid-19.
Grandes compañías han apostado por esta vía, como Lilly, Regeneron, GSK, Vir, AstraZeneca, Celltrion, Amgen y Takeda. También ha captado el interés de grandes consorcios público-privados y centros de todo el mundo, incluido en España el del equipo de Luis Enjuanes del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), que parte de su trabajo previo con el coronavirus MERS.
Inmunidad pasiva
Esta estrategia consiste en clonar los anticuerpos procedentes de pacientes que han superado la covid-19. Lilly y Regeneron han sido las primeras en anunciar resultados prometedores en pacientes con coronavirus con sus anticuerpos monoclonales de administración intravenosa de una sola dosis. “En esencia se basa en la misma estrategia de inmunidad pasiva que el plasma de convaleciente”, aclara José Antonio Sacristán, director médico de Lilly España.
Lilly tiene dos anticuerpos fruto de su colaboración con AbCellera y Junshi: bamlanivimab (LYCoV555) y etesevimab (LY-CoV016). “Se dice que producen una inmunidad esterilizante, porque se unen a la proteína S, bloquean el virus e impiden su paso a la célula”, explica Sacristán.
Resultados de Lilly
La compañía anunció en septiembre resultados positivos con bamlanivimab en monoterapia en pacientes ambulatorios con síntomas leves y moderados. Además de una reducción de la carga viral y los síntomas, el fármaco logró disminuir un 72% las hospitalizaciones y las visitas a Urgencias. Ya en octubre, comunicó nuevos datos del mismo ensayo (el Blaze-1) con la combinación de bamlanivimab y etesevimab que mostraron una reducción de este parámetro del 84,5%.
Casi al mismo tiempo, un comité de evaluación recomendó detener el reclutamiento en otro ensayo en pacientes hospitalizados con covid-19 en el que se investiga la eficacia de bamlanivimab junto con remdesivir. La paralización de este estudio independiente, auspiciado por los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos, no afecta al desarrollo de los otros ensayos de Lilly en fases más precoces de la enfermedad.
La compañía sostiene que es de esperar que su anticuerpo monoclonal sea menos eficaz en pacientes en fase avanzada, que reciben otros tratamientos, que probablemente hayan desarrollado sus propios anticuerpos y se encuentren en la fase inflamatoria de la enfermedad.
La terapia de Trump
Asimismo, Regeneron ha notificado resultados preliminares positivos de su cóctel de anticuerpos REGN-COV2, famoso por ser una de las terapias experimentales que recibió Donald Trump para el coronavirus y al que el presidente de Estados Unidos ha atribuido su “curación”.
Según 'Science', los resultados del cóctel de Regeneron y bamlanivimab son similares
A finales de septiembre Regeneron publicó datos en 275 personas infectadas en un ensayo controlado con placebo. Este cóctel de dos anticuerpos mostró poco efecto en personas que ya tenían anticuerpos contra el SARS-CoV-2, pero en los seronegativos tuvo un efecto potente en la carga viral en frotis nasofaríngeos y en el alivio sintomático.
Science señala que los resultados de Regeneron son similares a los de Lilly con bamlanivimab. Ambas han solicitado a la agencia estadounidense FDA la autorización para el uso de emergencia de bamlanivimab y REGN-COV2, y en noviembre Lilly planea pedir la aprobación de bamlanivimab con etesevimab.
Sin respuesta inmune
El artículo de Science recoge declaraciones de George Yancopoulos, presidente y fundador de Regeneron, que destaca que la población diana de REGN-COV2 son pacientes infectados que no han desarrollado una respuesta inmune y presentan altos niveles del virus. Para identificar a los pacientes que obtendrían un mayor beneficio se podrían utilizar herramientas de diagnóstico, como la serología o la carga viral, ya que compañías como Roche ya están trabajando en estos test.
El plan de Lilly es más sencillo: su director científico, Daniel Skovronsky, apunta que el tratamiento iría destinado a las personas con infección confirmada más vulnerables a desarrollar una enfermedad grave, como ancianos y pacientes con comorbilidades como diabetes y obesidad.
Datos parciales
De momento, tanto Lilly como Regeneron solo han comunicado datos parciales de sus ensayos clínicos de fase II en nota de prensa y se echa en falta más información. “Son resultados preliminares prometedores, que deben ser confirmados en ensayos de fase III con un mayor número de pacientes y variables de evaluación clínicas robustas, como mortalidad o necesidad de ventilación mecánica”, advierte Alberto Borobia, portavoz de la Sociedad Española de Farmacología Clínica (SEFC) y coordinador de la Unidad Central de Investigación Clínica y Ensayos Clínicos del Hospital La Paz (Madrid).
Hay más de 50 ensayos clínicos en marcha con anticuerpos, pero solo 6 están reclutando
Borobia es el investigador principal en España del proyecto CARE, un gran consorcio europeo para el descubrimiento y desarrollo de terapias que tiene entre sus líneas de trabajo el desarrollo de anticuerpos monoclonales. El experto indica que hay en el mundo más de 50 ensayos clínicos en marcha con anticuerpos monoclonales frente a la covid-19, pero apenas seis están reclutando pacientes o voluntarios sanos en fase III. “Su potencial podría abarcar todos los estadios de la enfermedad, ya que hay estudios para prevenir la infección en pacientes con alto riesgo de contagio, en pacientes leves y en pacientes graves”.
Incertidumbres
Pero el desarrollo de estos anticuerpos todavía está plagado de incertidumbres. Borobia resalta que la mayoría se dirigen a distintos dominios de la subunidad S1 de la espícula del SARS-CoV-2 (como el dominio de unión al receptor) o de la subunidad S2. “Es pronto para saber si será suficiente actuar sobre un único dominio, o será necesario utilizar cócteles de anticuerpos monoclonales que actúen a distintos niveles y puedan ser eficaces frente a otros coronavirus que potencialmente puedan desencadenar otras pandemias en el futuro”.
Pese a que es un virus que muta menos que otros, como el VIH, otro de los desafíos puede ser el desarrollo de resistencias, comprende José Ramón Arribas, portavoz de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (Seimc) y jefe de Enfermedades Infecciosas de La Paz.
Existe el temor de que paradójicamente pudieran producir un empeoramiento de la enfermedad
Además, existe el temor de que lejos de curar, puedan producir en ciertos casos un empeoramiento de la covid. “Los anticuerpos no solo actúan como antivirales, pegándose a la espícula del virus y neutralizándola. Cuando se produce esa unión se activa la respuesta inmune celular que puede ser paradójicamente grave”, alerta el especialista.
Arribas se muestra cauto ante los escasos éxitos recabados hasta ahora en la “desesperada búsqueda de fármacos activos frente al SARS-CoV-2”. Y afirma que es de esperar que estos fármacos puedan tener un papel si se administran de forma precoz, para lo que no ayuda su administración intravenosa. Ni siquiera en las personas más vulnerables es siempre fácil pronosticar la evolución de la enfermedad. “El 80% de las personas no necesitan ningún fármaco, pero eso no se sabe el primer día”.
Producción
Si se cumplen los mejores pronósticos y los anticuerpos resultan seguros y eficaces frente a la covid-19¸ existe el temor de que los fabricantes no puedan satisfacer la demanda mundial y las terapias no sean asequibles en las regiones más desfavorecidas del mundo.
En Estados Unidos, el Gobierno de Trump ha invertido 450 millones de dólares para que puedan estar disponibles 300.000 dosis de REGN-COV2 para final de año, la terapia de Regeneron que se distribuiría de forma gratuita para ciudadanos estadounidenses. La compañía ha establecido una alianza con Roche con el objetivo de aumentar su producción hasta las 250.000 dosis mensuales.
Skovronsky: "Apoyamos el éxito de Regeneron, igual que Regeneron apoya el de Lilly"
En el caso de Lilly, si se demuestra que la dosis más baja de bamlanivimab funciona, la compañía anticipa que en el corto plazo podría suministrar un millón de dosis de su biológico. Con respecto a su terapia combinada, en este cuarto trimestre del año tendría disponibles 50.000 dosis. La multinacional se ha asociado a Amgen con el objetivo de incrementar su producción para 2021 y ha suscrito un acuerdo con la Fundación Bill y Melinda Gates para la fabricación dirigida a favorecer el acceso a sus anticuerpos en países con rentas medias y bajas.
“Apoyamos el éxito de Regeneron, igual que Regeneron apoya el de Lilly”, señala Daniel Skovronsky, director científico de Lilly, en el artículo en Science. “Ninguno de nosotros puede producir suficientes anticuerpos para satisfacer la demanda”.
Crece el interés por la investigación con anticuerpos sintéticos contra el SARS-CoV-2 tras los sonados fracasos de otras terapias frente al coronavirus. Por ahora, solo Lilly y Regeneron han publicado datos alentadores en pacientes y su desarrollo no está exento de grandes incertidumbres. coronavirus Off Naiara Brocal Farmacia Hospitalaria Microbiología y Enfermedades Infecciosas Medicina Interna Offvia Noticias de diariomedico.... https://ift.tt/3mBQhPf
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