Igual que el trasplante de médula ósea generalizó el uso de la terapia celular y las células madre, los CAR-T están llevando a cabo un papel similar en la terapia génica. Son el resultado de la modificación genética de linfocitos T tras la introducción de un constructo genético que codifica la síntesis de un receptor antigénico unido a una señal coestimulatoria y de transducción. Miles de pacientes han recibido un CAR-T como parte de su tratamiento anticanceroso.
En la última reunión anual de la American Society of Hematology -ASH 2020- se presentaron resultados preliminares de ensayos en los que se da un paso más en la transformación genética de los linfocitos T. En estos ensayos los pacientes reciben CAR-T, y no sólo se les inserta el constructo genético, sino que se eliminan genes concretos con técnicas de edición génica. La motivación para hacerlo es múltiple. Nos centraremos en los ensayos clínicos que emplean técnicas de edición génica para conseguir que CAR-T obtenidos de linfocitos T de personas sanas puedan utilizarse en cualquier paciente (CAR-T alogénicos), sin que se genere reactividad de éstos contra el receptor, ni éste los rechace.
El papel de los car-t en terapia génica es similar al de la terapia celular en trasplante de médula
Las dos técnicas más usadas de edición génica son Talen y CRISPR-Cas9. Se basan en el uso de unas proteínas (nucleasas) que actúan como tijeras para cortar el ADN, y en la característica intrínseca del ADN de reparar sus extremos cuando se ha producido un corte. En el caso del Talen, la nucleasa en sí se programa para que corte en un sitio concreto del genoma (el gen que queremos eliminar o modificar). En cambio, el CRISPR-Cas9 tiene dos componentes independientes: la proteína Cas9, que actúa como tijera, y un ARN guía que le dice a Cas9 dónde ejercer su acción. Programar un ARN es mucho más fácil que programar una proteína. Por ello, la técnica de CRISPR-Cas9 se está imponiendo a la de Talen.
Las ventajas de los CAR-T alogénicos o universales respecto a los autólogos son notables. Entre ellas está la disposición de los CAR-T para su uso inmediato en cualquier paciente, la preparación más estandarizada y homogénea, los costes inferiores al manufacturar los CAR-T a gran escala, y la administración repetida del CAR-T si se considerara necesario. Para conseguir un CAR-T alogénico, se elimina de éste el gen que codificará las cadenas alfa y beta del receptor de células T (TcRáâ). Así, se evita el efecto nocivo del CAR-T contra los tejidos del receptor. Al tratarse de células alogénicas, hay un alto riesgo de que el sistema inmune del paciente las rechace y, por tanto, de que el CAR-T persista muy poco tiempo en el paciente. Para evitar su rechazo precoz, se le administra al paciente un potente inmunosupresor, en concreto el AcMo anti-CD52 (como el alentuzumab). Pero el anti-CD52 eliminaría también el CAR-T (los linfocitos T son CD52+). Para evitarlo, también se elimina del CAR-T el gen que codifica para CD52. En resumen, mediante edición génica se eliminan del CAR-T el TcRáâ, para que no ataque los tejidos del paciente, y el CD52, para poder administrar al paciente un anti-CD52 y evitar el rechazo del CAR-T.
Las técnicas más usadas de edición génica -Talen y CRISPR-Cas9- emplean nucleasas para cortar ADN
Hay que destacar cuatro estudios presentados en ASH 2020 en los que se administran CAR-T alogénicos. Los dos primeros, el BALLI-01, que emplea un CAR-T universal anti CD22, y el CTA 101, con un CAR-T alogénico anti CD19/CD22, incluyeron pacientes con leucemia aguda linfoblástica de adulto en recaída o refractarios. En los otros dos se administran CAR-T alogénicos anti-BCMA en pacientes con mieloma múltiple en fase muy avanzada. Los cuatro tienen en común que sus resultados clínicos son preliminares, que no se observa reacción del CAR-T contra los tejidos del paciente, que los CAR-T se expanden en el paciente tras su administración, que la persistencia del CAR-T parece ser inferior a un CAR-T autólogo, que son eficaces -ya que se obtienen respuestas clínicas-, pero aparentemente tienen menor eficacia que un CAR-T autólogo, y que el seguimiento es escaso y el número de pacientes pequeño. Pero se puede extraer la conclusión de que los CAR-T alogénicos consiguen el objetivo para el que fueron diseñados. En los próximos años veremos un gran número de ensayos que los emplean, probablemente incorporando mejoras a los presentados en ASH 2020.
'Diana', la revista de las Terapias Avanzadas.
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