Desde el grupo de genómica traslacional y terapias dirigidas en tumores sólidos, del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (Idibaps), Sònia Guedan trabaja para que uno de los medicamentos de vanguardia, los linfocitos CAR-T, pueda beneficiar a más pacientes más allá del cáncer hematológico.
PREGUNTA: ¿Cómo llega a la investigación en terapia CAR-T?
RESPUESTA: Estudié Farmacia porque me gustaban los medicamentos, pero enseguida vi que en lugar de a la farmacología clásica, quería trabajar en nuevos tratamientos con ingeniería genética. Durante mi tesis, dirigida por Ramón Alemany (del Instituto Catalán de Oncología, ICO), construimos un virus oncolítico –modificado genéticamente para eliminar cáncer– que, por cierto, se acaba de usar con éxito para curar el retinoblastoma en un niño. Después, me uní al grupo de Carl June, en la Universidad de Pensilvania, donde estaban poniendo a punto un tratamiento con linfocitos T modificados para expresar un antígeno quimérico (CAR), una forma de inmunoterapia contra el cáncer. La verdad es que he tenido dos mentores de lujo.
P: En Pensilvania habrá vivido cómo despuntaron las CAR-T.
R: Cuando llegué, en 2010, el laboratorio de June ya tenía puesto a punto el CAR anti-CD19, y a los tres meses trataron al primer paciente con leucemia linfocítica crónica consiguiendo una respuesta completa. Yahí empezó el boom. Desde el principio, yo me uní a la investigación en CAR-T para tumores sólidos, y durante los dos últimos años llevé el grupo, hasta 2017. Sobre todo hacíamos CAR contra mesotelina, que se expresa en mesotelioma y otros tipos de cáncer (pulmón, ovario, páncreas). También tratábamos de entender el funcionamiento básico de los CAR, en especial los dominios de coestimulación, que son clave para la activación del linfocito T, y la principal diferencia entre las CAR-T actuales.
P: Ahora en el Idibaps, ¿cuál es su objetivo?
R: El Hospital Clínic ha hecho una apuesta decidida por la terapia con CAR-T. En mi grupo estamos centrados en el cáncer de mama, con HER2 como antígeno, también en mesotelina, y en otros antígenos nuevos. Además, buscamos estrategias para mejorar la seguridad y eficacia de las CAR-T. En concreto, con modificaciones en los dominios de coestimulación para aumentar la persistencia celular.
P: ¿Es la determinación de antígenos válidos el principal obstáculo para que las CAR-T lleguen al tumor sólido?
R: Es una de las principales limitaciones, porque muchos de los antígenos de superficie que estudiamos se expresan en un nivel elevado en el tumor, pero también pueden hacerlo, en un nivel más bajo, en el tejido sano. Las células CAR-T son muy potentes y pueden generar toxicidades; por ello tenemos que encontrar la ventana terapéutica para extraer su eficacia con toxicidades controlables.
P: Otro escollo es la densidad de los tumores, ¿cómo superarlo?
R: Para modular ese microambiente del tumor, en el que hay diferentes tipos celulares como fibroblastos y células inmunosupresoras que pueden entorpecer la acción de las CAR-T, una estrategia que propusimos en Pensilvania fue combinar CAR-T con el virus oncolítico. Nuestro sistema inmunitario no está acostumbrado a reconocer al cáncer como algo extraño, pero sí a un virus, por lo que al introducirlo en el tumor cambia el microambiente y favorece la actividad de las CAR-T. Es de esperar que pronto empiecen un ensayo clínico con esta estrategia de combinación, que es una de las que investigamos para modular el microambiente tumoral.
P: ¿A qué tumores cree que pueden llegar las primeras CAR-T?
R: La investigación en los tumores que expresan mesotelina y en glioblastoma está muy avanzada; en algunos casos se ha conseguido una respuesta completa. También parecen próximas las CAR-T dirigidas a HER2 en rabdomiosarcoma, y nosotros confiamos en que en un futuro próximo las ensayemos en cáncer de mama.
P: ¿Cómo ve esta terapia en diez años?
R: Puede ser tan diversa como los tumores. La ingeniería genética permitirá abarcar varios receptores, elevar seguridad y eficacia, y en ello, CRISPR será fundamental. Puede que las CAR-T futuras no sean como las conocemos ahora, pero estoy convencida de que tendrán utilidad en tumores sólidos.
'Diana', la revista de las Terapias Avanzadas
Sònia Guedan contribuyó a crear el virus oncolítico que ya ha curado el cáncer de retina en un niño. Además, esta científica aprendió a construir células CAR-T de la mano de sus pioneros. Ahora planea el siguiente asalto de las CAR: los tumores sólidos Diana Off Sonia Moreno Hematología y Hemoterapia Offvia Noticias de diariomedico.... https://ift.tt/2L2vOWu
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