La Unidad de Terapia avanzadas del servicio de Hematología del Hospital Vall d’Hebron de Barcelona anunció el pasado mes de enero que había tratado ya a más de 100 pacientes con CAR-T y que los resultados habían sido muy prometedores también en términos de seguridad.
Este centro de agudos terciario, el mayor de Cataluña, es uno de los ocho hospitales autorizados en España para aplicar este tipo de terapias -CAR-T, acrónimo de receptor de antígeno quimérico en células T- en adultos y tres en pediatría. No obstante, el Vall d’Hebron, que es el único que la aplica tanto a niños como a adultos, se lleva la palma en volumen de actividad con este tipo de inmunoterapia, en colaboración con el Banco de Sangre y Tejidos de Cataluña y el Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO).
La terapia con CAR-T, de manera resumida, parece fácil: se cogen células del sistema inmunitario del paciente (linfocitos T); se envían posteriormente al laboratorio para que le introduzca el receptor de antígeno de inmunoglobulina quimérico mediante terapia génica y, tras ese procedimiento, esos linfocitos vuelven al hospital para que se los administren al enfermo y atacar con ellos a sus células tumorales. Pero, en la práctica, no lo es en absoluto, tampoco desde el punto de vista organizativo y logístico en un hospital que, como el Vall d’Hebron, aplicó la primera terapia de este tipo en mayo de 2018 y ya ha incorporado las CAR-T a su día a día en asistencia, formación e investigación.
Francesc Bosch, jefe del Servicio de Hematología, y Pere Barba, coordinador del Programa de Terapia CAR-T, acompañan a Diario Médico y Correo Farmacéutico a lo largo de un circuito de ocho etapas que siguen los pacientes seleccionados para recibir este innovador tratamiento.
Comité clínico de CAR T
Todos los martes a las 9h de la mañana se reúnen profesionales de Hematología, Farmacia, Enfermería, Ensayos clínicos y Data Management en una cita muy operativa en la que se analizan caso por caso todos los pacientes candidatos y los ya seleccionados y su estado en ese momento; se repasa el calendario de visitas y de tratamiento; se comenta si pueden entrar en algún ensayo clínico y, de acuerdo con un nuevo protocolo, si pueden ser tratados de manera ambulatoria. En algunas reuniones se contacta directamente con los profesionales de los centros que han derivado a esos pacientes, que pueden ser de Cataluña y de otras comunidades autónomas (Aragón, Galicia, País Vasco…).
Las CAR-T están autorizadas en España para linfomas B agresivos (el tipo más frecuente de linfomas no Hodgkin), incluyendo linfoma difuso de célula grande y linfoma primario mediastínico, y en leucemia aguda linfoblástica en mayores de 25 años. Pero en ensayos se está probando en mieloma múltiple, leucemia linfática crónica y linfoma T y, pronto, también en linfoma de Hodgkin. Las CAR-T comerciales autorizadas (también la hay ya académica) son: Yescarta (axicabtagén ciloleucel), de Gilead, y Kymriah (tisagenlecleucel), de Novartis.
Barba explica que la selección del paciente es muy importante y se tiene en cuenta la cantidad de carga tumoral –“esta terapia funciona mejor con los que tienen menos carga”- y que, al ser pacientes que han recaído en otras terapias, puedan tolerar unas cuatro semanas de un tratamiento que, en definitiva, es bastante agresivo. “La toxicidad existe y hay que conocerla, pero es reversible, no es como la del trasplante de médula ósea. Puede tratarse con CAR-T a un diabético o con cardiopatía, por ejemplo”, apunta el experto. También se valora el estado general y, en menor medida, la edad (se tratan pacientes de hasta 75 años y, en ensayo, se han incluido pacientes por encima de los 80 años) y si hay más enfermedades.
Han realizado un estudio sobre los cien primeros casos tratados en el hospital y han visto que, entre que les llega la petición y se trata al paciente, pasan una media de dos meses, lo cual obliga a un laborioso trabajo de coordinación. Barba cree posible reducir ese tiempo, pero un 50% del proceso total no depende de ellos sino de los laboratorios farmacéuticos responsables de tratar los linfocitos T (antes se hacía en Estados Unidos y ahora, también en Alemania y Países Bajos).
Informa Bosch, por su parte, de que la experiencia del equipo con estas terapias comienza mucho antes de su aprobación, al participar en ensayos clínicos, y que recibieron un importante impulso en esta actividad al abrir en el hospital una unidad física de semiintensivos específica (con monitorización constante y una enfermera especializada por cada tres pacientes y con una presión de aire positiva, para evitar infecciones, de 12 camas. El espaldarazo definitivo se lo dio el formar parte del listado de centros autorizados por el Ministerio de Sanidad a aplicar las CAR-T. Cree que, aunque tienen mucha actividad al respecto, tanto con terapias aprobadas como con otras en desarrollo clínico, podrían aumentarla pero contando con más recursos humanos y económicos. No tardarán en hacerlo, asegura Bosch, puesto que ya está planteado extender la terapia a más indicaciones en Oncología (tumores sólidos) e, incluso, llegar a usarla como terapia de primera línea.
Ahora tratan a unos 50 pacientes al año pero evalúan a 150; es decir, sólo 1 de cada 3 candidatos es tratado finalmente. También considera Bosch que, aunque la mayoría de especialistas en Hematología conocen estas terapias, todavía son pocos los que las indican y derivan a sus pacientes a los centros de referencia. Eso irá cambiando de la mano de la experiencia, porque “se están cumpliendo las expectativas, aunque los resultados son ligeramente inferiores a los obtenidos en ensayos clínicos, donde se tienen en cuenta pacientes muy seleccionados”. Defiende Bosch que se mantenga un número limitado de centros autorizados en España porque, aunque el actual listado pueda crecer algo para cubrir mejor algunas áreas geográficas, con mayor experiencia mejoran los resultados del uso de las CAR-T, tal y como sucede con otras muchas terapias y procesos quirúrgicos.
Solicitud de autorización para tratar al paciente
En cada comunidad autónoma el procedimiento de solicitud de aprobación de terapia CAR-T para cada paciente candidato funciona de una manera diferente. En el caso de Cataluña, donde opera el Vall d’Hebron (buque insignia de la empresa pública Instituto Catalán de la Salud), el centro de referencia en CAR-T formula la petición al Servicio Catalán de la Salud (CatSalut), que la somete a evaluación por parte de un comité de expertos autonómico. Su opinión favorable se escala al comité de expertos del Ministerio de Sanidad, que da respuesta a la comunidad autónoma del enfermo, que será la que finalmente financie la terapia, aunque se aplique en un hospital de referencia ubicado en otra.
Barba precisa al respecto que las CAR-T comerciales aprobadas se financian de acuerdo con un modelo de pago por resultados; al inicio del tratamiento se paga una parte y, si todo va según lo previsto, al finalizar el proceso se paga el resto. El coste total de esta terapia, si todo va bien, es de 300.000 euros, y los acuerdos de pago por resultados son diferentes con cada compañía.
En el caso de los ensayos clínicos, el acceso a estas terapias es gratuito. A juicio de Bosch, la burocracia que acompaña de momento a esta terapia “está bastante automatizada”, por lo que no representa un problema relevante.
Aféresis para la extracción de los linfocitos T
En las instalaciones del Banco de Sangre y Tejidos de Cataluña ubicadas en el Vall d’Hebron se encargan de extraer los linfocitos T al paciente por medio de aféresis (proceso automatizado, con una máquina, por el cual se separan los componentes celulares y solubles de la sangre).
Mònica Linares, médico especialista encargada de esta labor, describe así el proceso: “Le ponemos dos vías al enfermo, una en cada brazo, y se conectan a la máquina de aféresis (Spectra Optia, de la empresa Terumo BCT) que por una vía recibe la sangre, luego la centrifuga y separa las células requeridas (en este caso los linfocitos T), y el resto sobrante lo devuelve por la otra vía al paciente”. Asegura que la selección de células que realiza la máquina es bastante eficiente, aunque luego hay que acabar de seleccionar las células en el laboratorio encargado de producir la terapia celular personalizada CAR-T. Dependiendo de la cantidad de linfocitos T que tenga el paciente en sangre, el proceso de aféresis puede durar entre tres y seis horas. No hay medicación previa y no hay complicaciones más allá de que el uso obligado de anticoagulante pueda llegar a bajar el nivel de calcio en sangre del paciente, algo que se puede tratar. Sobre la cantidad de linfocitos T que exige el laboratorio farmacéutico para poder elaborar la CAR-T, Linares precisa que no es siempre la misma y que, incluso, algunos piden un subgrupo más amplio de células. “Esto es bastante variable; se trata de terapias personalizadas y depende de cada paciente, de su enfermedad y de quien fabrique el producto”, concluye. Esos linfocitos T del paciente se envían directamente desde el Banco de Sangre y Tejidos de Cataluña al laboratorio farmacéutico encargado de confeccionar las CAR-T.
Quimioterapia linfodeplectiva
Una semana antes del tratamiento con CAR-T el paciente debe someterse, a nivel ambulatorio, a una quimioterapia linfodeplectiva con objetivo inmunosupresor, para que de esa forma la nueva terapia pueda actuar libremente sobre las células tumorales. Este tipo de quimioterapia consiste en un tratamiento de tres días con dos fármacos: ciclofosfamida y fludaramina.
Llegada y preparación de la terapia para su infusión
El laboratorio farmacéutico envía la terapia CAR-T ya preparada a la sede central del Banco de Sangre y Tejidos de Cataluña, que, cuando se la piden, la hace llegar a sus propias instalaciones ubicadas en el Vall d’Hebron. La terapia llega al centro de agudos en una pequeña bolsa metida dentro de una pequeña caja que, a su vez, va dentro de un pequeño tanque criopreservada a -160 grados centígrados aproximadamente. Con el paciente ya preparado en su habitación de la Unidad de Terapias CAR-T, se saca la bolsa con las células terapéuticas para descongelarlas (hasta alcanzar los 37 grados centígrados); se chequea que toda la documentación esté correcta (las células son del paciente que las va a recibir y no de otro, etc.), y la sustancia se transporta al Servicio de Farmacia del hospital para que la ponga en un dispositivo para su infusión en vena al paciente. Desde Farmacia, la llevan rápidamente a la habitación del paciente que ya la espera con todo dispuesto para ello.
Ingreso del paciente para tratamiento
El paciente ingresa en la Unidad de CAR-T para recibir el tratamiento (una única infusión intravenosa que dura pocos minutos) y permanecerá en ella entre 10 y 14 días, con el objetivo de monitorizarlo al detalle y poder prevenir a tiempo posibles complicaciones.
Barba anuncia que, en estos momentos, están elaborando un protocolo de tratamiento ambulatorio similar al que ya se utiliza con éxito en Estados Unidos, con el objeto de mantener los mismos resultados de salud y de seguridad que ya obtienen con la fórmula de ingreso pero reduciendo los costes totales de todo el proceso.
La complicación habitual es, durante la primera semana tras el tratamiento, el síndrome de liberación de citcinas, que cursa con fiebre y se debe a la inflamación producida por la terapia celular. Durante la segunda semana se puede registrar también toxicidad neurológica (afasia, desorientación, temblor…); es un efecto nocivo variable, que puede resultar grave e impactar negativamente en los familiares del enfermo, aunque es reversible, según Barba.
Seguimiento estrecho del paciente durante cuatro semanas
Inés es una paciente ingresada en la Unidad de Terapia CAR-T del Vall d’Hebron que está esperando a que le den el alta tras haber recibido la terapia celular. Explica que todo el proceso, hasta ahí, le ha parecido bastante largo, pero no por la nueva terapia que ha recibido ahora sino por todas las anteriores, por todo lo que ha pasado desde que le diagnosticaron “un linfoma con los ganglios afectados; hasta me quitaron el bazo”. En casa, relata, casi no podía ni estar de pie y ahora tiene la esperanza de “ir mejorando” poco a poco. Le informaron de que las CAR-T son una terapia innovadora, pero asegura que no tuvo miedo, porque su doctora le informó de las expectativas y le animó a decidirse por esta opción en su caso. El paciente es dado de alta pero luego inicia una etapa de seguimiento estrecho que puede realizar en su domicilio, si vive cerca del hospital, o en un hotel o similar, si es un desplazado desde otras comunidades autónomas. Con motivo de la pandemia de covid-19 este seguimiento a desplazados se ha realizado en el Vall d’Hebron de manera telemática; una fórmula que posiblemente se seguirá usando cuando finalice la emergencia sanitaria.
Seguimiento a largo plazo del paciente
El paciente que haya respondido de manera positiva a la terapia celular con CAR-T tendrá una calidad de vida muy buena, mucho mejor que la que otorga un trasplante de médula ósea, asevera Barba. Por ello, las visitas de seguimiento en el Vall d’Hebron serán trimestrales y únicamente durante uno o dos años.
Barba manifiesta que en leucemia linfoblástica el 85% de los pacientes entran en remisión completa y, aunque luego hay recaídas, un 40-50% presenta curación. En linfoma difuso no Hodgkin la remisión completa es del 50% pero, en este caso, son pocos los que recaen.
“Se puede afinar más en la selección y se puede mejorar el diseño de las CAR-T para mejorar esos resultados. Hay margen de mejora, sí; pero hemos mejorado mucho respecto a lo que teníamos antes de esta terapia, sin duda”, declara el especialista.
Gracias a la terapia CAR-T, se han conseguido mejorar, sobre todo, pronósticos de pacientes refractarios para los que, posiblemente, esta es la última opción con objetivo curativo.
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