Por fin, tras años de investigación en terapias dirigidas contra el beta amiloide cerebral, uno de estos medicamentos ha logrado la autorización en Estados Unidos y sin embargo, muchos consideran este hito una mala noticia. Aducanumab (Aduhelm), de Biogen y Eisai, es un tratamiento intravenoso de administración mensual que ya ha comenzado a aplicarse en el país fuera del entorno del ensayo clínico con un precio de salida de 56.000 dólares al año (unos 46.000 euros).
Antes ha habido muchas otras terapias anti amiloide que se han quedado por el camino ya que no consiguieron demostrar un beneficio clínico. El debate está servido sobre si aducanumab lo ha logrado. La decisión de la agencia europea EMA está prevista para el primer trimestre de 2022, y mientras tanto, hay otros anticuerpos monoclonales similares en desarrollo que buscan hacerse un hueco en la terapéutica de esta demencia.
Aprobación acelerada
El pasado 7 de junio la agencia reguladora estadounidense FDA despejó las dudas sobre el futuro de aducanumab y con su aprobación adoptó una de las decisiones más controvertidas de su historia. De momento ha motivado la renuncia de tres miembros de su comité asesor independiente, e incluso investigadores que han participado en su desarrollo clínico admiten que el fármaco “ha fracasado en demostrar eficacia”. Por supuesto hay médicos e investigadores a favor, y el optimismo es mayor entre las asociaciones de pacientes y familiares.
Desde la aprobación de la memantina en 2003, la FDA no había autorizado ningún nuevo medicamento para el Alzheimer. Frente a un arsenal de medicamentos sintomáticos con nulo efecto sobre la progresión, aducanumab podría ser la primera terapia modificadora de la enfermedad, aunque las evidencias que sustentan esta hipótesis son contradictorias y, en el mejor de los casos, su beneficio sería limitado.
La propia agencia reconoce que su autorización no descansa en la evidencia de su eficacia clínica. La FDA ha concedido su aprobación acelerada, una vía que le permite autorizar medicamentos a partir de resultados de marcadores subrogados (en este caso, la reducción de la placa amiloide en el cerebro) a la espera de que la compañía conduzca un ensayo clínico que demuestre eficacia. Considera “razonablemente probable” que su efecto sobre el amiloide se corresponda con una ralentización del deterioro asociado al Alzheimer.
Biogen tiene nueve años para presentar datos que demuestren beneficio clínico, un tiempo durante el cual se podrá acceder al medicamento sin restricciones. Si después la compañía no consigue generar nuevas evidencias de eficacia, la FDA puede ordenar la retirada del fármaco, pero no está obligada a ello, y así ha sucedido en ocasiones anteriores.
Ensayos clínicos
El programa de desarrollo clínico de aducanumab consta de dos ensayos de fase III en pacientes en las primeras fases de la demencia, cuyo curso ha sido bastante accidentado. En un primer momento Biogen los interrumpió anticipadamente tras un primer análisis que sugería que el fármaco no iba a obtener un beneficio clínico. Tras una revaluación posterior, concluyó que uno de los dos ensayos sí se había alcanzado el criterio de valoración principal. Aducanumab ya había mostrado resultados prometedores en un fase Ib y pasó directamente a la fase III sin ensayos en fase II. En todos los estudios el fármaco diminuyó el nivel de placas amiloides en el cerebro de forma proporcional a la dosis y el tiempo.
Peter Stein, responsable del Centro de Evaluación e Investigación de Nuevos Medicamentos de la FDA, defendió en un encuentro con la prensa que se había visto una asociación fuerte entre la reducción del beta amiloide y el potencial beneficio clínico de aducanumab, que no se había observado antes con otros fármacos dirigidos a esta diana.
El experto de la agencia explicó que consideran que este potencial beneficio podría alcanzar a todos los pacientes con Alzheimer. Zanjaba así el debate de otra de sus polémicas decisiones con respecto a aducanumab: aprobar su uso en todos los pacientes con independencia de la gravedad de la demencia, pese a que los ensayos de fase III se condujeron en pacientes en fase inicial o con deterioro cognitivo leve.
La agencia señala que al determinar que la solicitud cumplía con los requisitos para la aprobación acelerada, concluyó que los beneficios del fármaco superaban los riesgos. Su decisión contrasta con la opinión de su Comité Asesor de Medicamentos para el Sistema Nervioso Central y Periférico, que en noviembre de 2020 votaron abrumadoramente en contra de su aprobación: diez de los once expertos independientes votaron no, y solo uno se abstuvo.
Los expertos consideraron que el fármaco no solo no disponía de evidencias suficientes de que redujera el deterioro cognitivo, sino que apuntaron que puede ocasionar efectos adversos graves de inflamación y hemorragia cerebral, detectados en hasta el 40% de los pacientes que recibieron las dosis más altas del biológico. La FDA argumenta que su decisión no coincide con la opinión de los panelistas porque no se les pidió que valoraran su aprobación acelerada (en base a su efecto sobre el beta amiloide), solo si su beneficio clínico superaba los riesgos.
Dimisiones
“La justificación del biomarcador en ausencia de un beneficio clínico consistente después de 18 meses de tratamiento es indefendible”, señala el neurólogo David Knopman, de la Clínica Mayo, en un e-mail remitido a la FDA para comunicar su dimisión del Comité Asesor de Medicamentos para el Sistema Nervioso Central y Periférico. Knopman, que no participó en la reunión de noviembre para evitar un conflicto de intereses ya que fue uno de los investigadores principales de uno de los ensayos de aducanumab, lamentó que la FDA se haya “burlado” de su comité asesor.
Otro de los expertos que han dimitido, Joel Perlmutter, neurólogo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, ha denunciado públicamente que la aprobación de un fármaco que no es eficaz puede dañar la investigación futura de nuevos tratamientos eficaces para el Alzheimer ya que baja el nivel de exigencia, y considera que el dinero que costará implementar la terapia en Estados Unidos estaría mejor invertido en el desarrollo de nuevos ensayos con aducanumab u otras terapias.
Una de cada cinco veces la postura de la FDA no coincide con la de los expertos independientes
En su carta de renuncia dirigida a la agencia, Aaron Kesselheim, profesor de Medicina de Harvard, señala que es “probablemente la peor decisión de aprobación de un fármaco en la historia reciente de Estados Unidos”. En declaraciones a STAT, Kesselheim afirma que sienta “un precedente peligroso”, ya que sugiere que una compañía puede en el último momento solicitar este tipo de aprobación condicional cuando los objetivos primarios de los ensayos clínicos no alcanzan el nivel exigido por la FDA.
También en STAT, el bioestadista Scott Emerson, profesor de la Universidad de Washington, que ha participado como asesor en múltiples paneles sobre distintas enfermedades, expone que aunque no es la primera vez que la FDA contradice el veredicto de un comité independiente de expertos, sí que es inédito que ningún miembro votara a favor y aun y todo, la agencia diera luz verde.
Un estudio sobre las aprobaciones de la FDA entre 2008 y 2015 concluye el 22% de las veces la agencia no siguió los veredictos de sus expertos independientes, a los que convoca cuando tiene dudas sobre si aprobar o no un medicamento. Lo habitual es que estas contradicciones se produzcan cuando la victoria de los noes sobre los síes sea ajustada.
Pero para Kesselheim aducanumab es la gota que ha colmado el vaso después del precedente de eteplirsen. Este fármaco, de Sarepta Therapeutics, fue autorizado en 2016 por la FDA en Duchenne. En aquella ocasión, a la pregunta sobre si los expertos consideraban que el medicamento ofrecía una evidencia sustancial de su eficacia, siete votaron no, tres que sí y tres se abstuvieron. El neurólogo califica a ambos de “medicamentos altamente problemáticos, que ofrecen poca evidencia de que beneficien significativamente a los pacientes que padecen condiciones devastadoras”.
España no está preparada
Juan Fortea, coordinador del Grupo de Estudio de Conducta y Demencias de la Sociedad Española de Neurología, comprende que la controversia no habría alcanzado esta intensidad si el fármaco se dirigiera a una indicación mucho más restringida. “Pese a las dudas sobre la eficacia, más allá de la polémica, esta aprobación ejemplifica los tremendos avances que hemos tenido en los últimos 20 años. Este fármaco es el primero de una nueva era que se espera de tratamientos modificadores de la enfermedad, que actúan sobre aspectos patofisiológicos clave con el fin de ralentizar su progresión”. Y advierte: “No es el fin del camino, no es la cura del Alzheimer, porque en el mejor de los casos, estaríamos hablando de una mejoría modesta”.
El neurólogo comprende que el futuro del tratamiento del Alzheimer probablemente descanse sobre “un cóctel” de terapias biológicas y sostiene que los sistemas sanitarios se tendrán que adaptar. A su entender, la aprobación de la aprobación de la FDA debería ser una llamada de atención: “Ningún país del mundo está preparado para generalizar la implementación de este tipo de terapias”, reconoce. “Aun si este fármaco se aprobara sin polémica y a un precio asequible, no podríamos darlo, porque no tenemos ni el personal entrenado, ni los medios físicos ni el desarrollo de biomarcadores. Es evidente que adaptarse para acoger este tipo de terapias va a tensionar mucho el sistema, pero no es excusa para no hacerlo”.
"Aun si se aprobara el fármaco en España, no podríamos darlo porque no tenemos los medios"
El experto de la SEN no está de acuerdo con quienes aducen que la aprobación de aducanumab puede frenar el desarrollo de terapias eficaces. Bien al contrario, entiende que ya está siendo un incentivo para la investigación en este campo, que no dejaba de acumular fracasos y enterrar grandes cantidades de dinero. Y pone el ejemplo de la esclerosis múltiple, campo en el que tras las primeras aprobaciones de interferones, la I+D dio un acelerón que se mantiene a día de hoy.
Aunque la aprobación americana no haya cerrado el debate sobre si las terapias anti amiloide pueden modificar el curso del Alzheimer, los próximos años serán claves para obtener una respuesta definitiva. Aparte de los datos que pueda proporcionar Biogen, hay otros dos anticuerpos monoclonales en fase III, gantenenumab (Roche) y lecanemab (Eisai), en estudios en los que participan centros españoles y que se completarán a finales del 2023 y 2024 respectivamente. Además, acaban de publicarse resultados prometedores de fase Ib con donanemab, de Lilly en The New England Journal of Medicine.
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