La combinación de ribociclib, un inhibidor del ciclo celular a nivel de CDK 4/6 y ciclina D1, comercializado por Novartis como Kisqali, con fulvestrant, un degradador del receptor de estrógeno, mejora la supervivencia global de las mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico receptor hormonal (RH) positivo y receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo. (HR+/HER2-). Estos son los datos después de casi 17 meses adicionales de seguimiento del ensayo Monaleesa-3 de fase III, que se presentan en la Reunión Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO 2021) que se desarrolla ‘on line’ este fin de semana.
Este ensayo ha evaluado ribociblib más fulvestrant como tratamiento de primera o segunda línea en comparación con fulvestrant en monoterapia en este subgrupo de enfermas que, además, en un seguimiento de más de cuatro años, ha seguido demostrando un beneficio en supervivencia global clínicamente relevante de más de un año, en comparación con fulvestrant en monoterapia .
En estos momentos, se calcula que entre un 50 y un 60% de todas las enfermas con cáncer de mama metastásico son postmenopáusicas y tienen tumores avanzados HR+ y HER2, cifra que podría suponer en España entre 3000 a 3500 mujeres al año.
Más supervivencia con menos toxicidad
Miguel Martín, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Gregorio Marañón, de Madrid, señala a DM que este ensayo, al demostrar un aumento de supervivencia, “nos indica definitivamente que ribociclib -y quizás también otros inhibidores de ciclinas CDK 4/6-, deben ser utilizados en combinación con un agente hormonal en la práctica totalidad de las enfermas con tumores metastásicos de mama HR+/HER2-. Lo contrario sería privar a las enfermas de una opción que ofrece gran beneficio terapéutico con escasa toxicidad”.
Tradicionalmente, la quimioterapia se utilizaba en muchas pacientes de estas características, pero en los últimos 15 años, los profesionales observaron que la terapia hormonal era más eficaz y menos tóxica que la quimioterapia, por lo que desplazó a ésta a líneas más avanzadas de tratamiento.
Así, “actualmente, la combinación de hormonoterapia y un inhibidor de CDK 4/6 es de elección en primera línea. Si no se puede, por alguna razón, en segunda línea”, señala Martín quien explica que la pauta de administración de ambas moléculas es “fulvestrant por vía intramuscular mensualmente, mientras que ribociclib se administra de forma oral, una vez al día 3 semanas si y una no. El tratamiento se mantiene hasta la progresión del tumor”.
Actualmente, la combinación de hormonoterapia y un inhibidor de CDK 4/6 es de elección en primera línea.
Resultados previos, presentados en el Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) de 2019 y publicados en The New England Journal of Medicine, ya mostraban beneficios con la administración de ribociclib en combinación con fluvestrant. El estudio, según Martín, “compara fulvestrant con combinación de fulvestrant más ribociclib y está, por tanto, diseñado para analizar qué valor adicional aporta ribociclib al fulvestrant, habiéndose demostrado que es mucho. No obstante, la contribución del fulvestrant al resultado global es indiscutible”.
Combinación ganadora
Fulvestrant es un agente antihormonal, un degradador del receptor de estrógeno, que es capaz de inducir respuestas en un porcentaje notable de cánceres de mama metastásicos HR+/HER2-. “Lamentablemente, los tumores terminan haciéndose resistentes a fulvestrant. Cuando se asocia ribociclib con fulvestrant, se retrasa de forma muy significativa la aparición de resistencia endocrina, logrando que las pacientes estén prácticamente el doble de tiempo con control del crecimiento del tumor”.
Esta combinación se asocia con una reducción del riesgo relativo de muerte del 27% con respecto a fulvestrant aislado. Ello se traduce, subraya el oncólogo, “en unas medianas de supervivencia de 53,7 y 41, 5 meses, respectivamente: una ganancia en mediana de supervivencia de algo más de un año con la combinación”.
En este estudio entraron pacientes en primera y segunda línea de tratamiento. En segunda línea de tratamiento, la mediana de supervivencia con la combinación es de 40 meses frente a 34 con fulvestrant. Pero, “los resultados son aún más impactantes en pacientes en primera línea de tratamiento -mediana de supervivencia aún no alcanzada con la combinación frente a 52 meses con fulvestrant-. Los porcentajes de enfermas respondiendo al tratamiento en este grupo a los cuatro años son de aproximadamente el 67% (en combinación) y 58% (con fulvestrant)”.
En el ensayo que se ha presentado en ASCO han participado 174 centros de 30 países. En España, han sido 12 los hospitales participantes, siendo el Hospital Universitario Virgen Macarena de Sevilla el máximo reclutador nacional, y el quinto mundial.
Para Luis Cruz, jefe de Oncología Médica del centro sevillano, este ensayo supone un gran avance científico y clínico, al demostrar un impacto incuestionable en supervivencia global en pacientes con cáncer de mama luminal irresecable. “Es muy difícil ver este tipo de resultados en Oncología, sobre todo con un parámetro tan importante como es la supervivencia global, por lo que los resultados de este ensayo constituyen un hito que beneficiará a muchas pacientes en el futuro”.
Según indica a DM, los principales beneficios de la combinación de inhibidores de ciclinas y hormonoterapia, en este estudio concreto con ribociclib y fulvestrant, residen en la constatación de que esta estrategia de tratamiento supone una opción de tratamiento notablemente más eficaz que la terapia previamente considerada estándar, la hormonoterapia sola.
El impacto clínico es incuestionable; es una opción terapéutica más eficaz que la considerada estándar
“El impacto clínico es incuestionable, con un incremento en la mediana de supervivencia global superior a 12 meses, y a costa de una toxicidad manejable y raramente grave. Estas combinaciones suponen ya, por tanto, un nuevo estándar de tratamiento en cáncer de mama hormonodependiente HER2 negativo.
Quedan sin embargo muchos retos que abordar, los cuales son el conocimiento de los mecanismos de resistencia a estos tratamientos y las posibilidades de superarlos o la identificación de las mejores terapias tras progresión a inhibidores de ciclinas”.
En este sentido, considera que los pasos futuros pasarían por seguir indagando en biomarcadores que identifiquen mejor los subgrupos de pacientes. “Sabemos que existen largas respondedoras a estas terapias, con control de enfermedad de años, y otras pacientes en cambio con progresiones relativamente precoces. La tipificación precisa de estas poblaciones mediante marcadores biológicos debería ser una prioridad a partir de ahora”.
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