El gigante farmacéutico Novartis está apostando por una nueva aproximación en el desarrollo de medicamentos químicos que actúan como pegamentos moleculares (del inglés molecular glues). Son moléculas pequeñas que promueven una asociación de proteínas considerada antinatural para producir un efecto terapéutico, y a la vez basan su mecanismo de acción en la naturaleza. El estadounidense Jay Bradner (1972), presidente desde 2016 de los Institutos Novartis de Investigación Biomédica (NIBR), es un firme convencido de que esta nueva vía de I+D farmacológica puede cubrir importantes lagunas terapéuticas.
Los NIBR son una red internacional de seis centros de investigación y 5.600 científicos y se consideran “el motor de la innovación” de la multinacional suiza. Bradner, miembro del Comité Ejecutivo de Novartis, lidera la parte científica del proyecto de pegamentos moleculares que cuenta con cuatro compuestos en fase temprana de desarrollo clínico. En un encuentro con medios de comunicación españoles Bradner explicó la apuesta por esta nueva vuelta de tuerca en el desarrollo farmacológico.
El 99% de los medicamentos químicos, como las pastillas que se toman por vía oral, se disuelven en moléculas pequeñas que penetran en las células para unirse a una proteína diana. El objetivo puede ser inhibirla, como sucede en cáncer, o activarla, como pasa con los genes silenciados a causa de una enfermedad. Sin embargo, en el organismo muchas proteínas crean circuitos con otras que tienen como resultado efectos diferentes. Esta observación “nos llevó a imaginar qué pasaría si pegáramos proteínas que normalmente no actúan de forma conjunta".
El equipo de Bradner en la Facultad de Medicina de Harvard publicó en 2015 la primera solución química de pegamento molecular para la degradación de la diana. En estos momentos, la compañía intenta aplicar esta aproximación en la investigación en enfermedades neurológicas, inflamatorias y cáncer, pero los campos de aplicación pueden ser más amplios.
“En cáncer, investigamos con pegamentos moleculares dirigidos a proteínas que impulsan el crecimiento del tumor y proteínas que limitan la respuesta inmune para su degradación o eliminación”, señala Bradner. “En neurociencia, están cambiando el procesamiento de ARN para aumentar o disminuir la expresión de proteínas de una enfermedad”. En inmunología, estas moléculas “bloquean grandes procesos inflamatorios para prevenir la cascada, la amplificación de señalización inflamatoria ".
Terapias avanzadas
Otras vía de interés para los NIBR son las terapias avanzadas. Novartis puso en el mercado la primera terapia CART-T Kymriah en indicaciones restringidas en oncohematología. También comercializa las terapias génicas Luxturna, para un tipo hereditario de pérdida de visión, y Zolgensma, para atrofia muscular espinal, una enfermedad neurodegenerativa. “Los nuevos avances en terapia celular y génica tienen el potencial de transformar la medicina. Son un punto de inflexión en nuestra capacidad para tratar, e incluso potencialmente curar muchas enfermedades que no tienen tratamiento”, sostiene Bradner.
“Las terapias avanzadas pueden llegar a curar enfermedades que ahora no tienen tratamiento”
La compañía tiene un equipo de 200 científicos dedicado a optimizar el diseño de virus que permitan de forma efectiva transportar los genes que reemplacen el gen ausente o defectuoso. También en terapias avanzadas destaca que la compañía estudia cómo simplificar el proceso de fabricación de CAR-T. “Cada terapia CAR-T para leucemia requiere que docenas de científicos trabajen durante un mes para la medicación de un solo paciente, y esto tiene que cambiar”.
Alto coste
Un reto de las terapias avanzadas es su alto coste. “Son medicamentos caros cuando se comercializan, y son extremadamente caros en todas sus fases”, advierte. “Me siento orgulloso de que un 10% de nuestro portafolio sean terapias celulares y génicas, y al mismo tiempo me alegro de que el porcentaje no sea mayor, porque requieren una inversión enorme para su invención, desarrollo y fabricación, y para continuar su investigación una vez se han aprobado”.
“Si el precio de ‘Kimriah’ respondiera al coste de su invención aún sería más alto”
Bradner justifica el alto precio de terapias como Kymriah: “No responde al alto coste de su invención, sino sería más cara”, comprende. Advierte que “el precio se fija en colaboración con los pagadores respondiendo a su valor para los sistemas sanitarios. El precio de un medicamento para el colesterol tiene que ser muy distinto al de una terapia compleja, celular o génica, para una enfermedad incurable”.
9.400 millones en I+D
En 2019 Novartis invirtió 9.400 millones de dólares en I+D, sobre unas ventas globales de 47.400 millones que la sitúan en el podio de la industria farmacéutica en ingresos. Aunque Bradner comprende que la suiza no se diferencia en gran medida de otras big pharma en la inversión en esta partida, sí encuentra rasgos distintivos respecto a sus competidores. Por una parte, destaca el esfuerzo de la compañía por medir su productividad en cuanto a su capacidad para desarrollar nuevas entidades moleculares primeras de su clase. “Nuestro foco está en desarrollar medicamentos diferenciados para enfermedades que amenazan la vida”, asegura.
“Algunos retos de la medicina no pueden resolverse en ‘biotech' o universidades”
Otro aspecto característico es que “realmente creemos en el descubrimiento interno de medicamentos”. Para Bradner, “algunos de los objetivos más ambiciosos de la medicina actual requieren un esfuerzo generacional y no pueden resolverse en universidades o empresas de biotecnología”. Bradner, como fundador de cinco biotecnológicas, afirma que habla “con cierta autoridad” cuando señala que empresas más pequeñas “tienen la necesidad de demostrar progresos de forma más inmediata”.
Abrir la I+D
A la vez, este ejecutivo y científico se declara un firme convencido del paradigma de ciencia abierta. En los últimos cuatro años la multinacional ha hecho grandes esfuerzos para ser más accesible a otros científicos, “dedicando una proporción significativa de nuestros ingresos y recursos al trabajo colaborativo”.
“La historia del descubrimiento farmacéutico es muy cerrada y basada en secretos industriales que hay que mantener, y en la que no se persigue la colaboración para no perder la ventaja competitiva”. Frente a esta visión, “hemos aprendido que ofrecer un acceso temprano a prototipos de medicamentos antes de su comercialización permite que se aporten nuevas ideas y se acelere el desarrollo de medicamentos”.
En España
Novartis tiene en marcha 500 ensayos clínicos, de los que algo menos de la mitad cuentan con participación de investigadores españoles. A la compañía le interesa especialmente el liderazgo del país en trasplantes, área en la que desarrolla el anticuerpo iscalimab en riñón e hígado. “Puede convertirse en un tratamiento revolucionario en pacientes que reciben el trasplante de un órgano sólido”. Si el tiempo medio de supervivencia del injerto es de diez años, “tenemos el sueño de que en el futuro, los pacientes reciban un único trasplante de por vida”.
Coronavirus
Hoy día la emergencia sanitaria obliga a cualquier investigador y ejecutivo de la industria a analizar la situación del coronavirus y Jay Bradner ocupa ambos cargos en Novartis. El presidente de los Institutos Novartis de Investigación Biomédica (NIBR) califica de “lamentable” que pese a que los coronavirus ya habían dado avisos antes de su capacidad para generar pandemias, no hubiera en la recámara medicamentos o vacunas. “Esta investigación se llevó a cabo pero no se mantuvo”, critica Bradner. Al mismo tiempo, afirma que el entorno biomédico está “increíblemente bien preparado” para hacer frente a la crisis y para desarrollar en tiempo récord vacunas y terapias. “En Novartis tenemos medicamentos usados en inmunología que pueden reconsiderarse para bloquear la cascada inflamatoria que en última instancia mata a los pacientes con covid-19”. Bradner aplaude la respuesta la industria, “un sector muy competitivo, que se transformó inmediatamente en colaborador y constructivo”. Una vez superada la pandemia, Bradner confía “en que esta lección nos conduzca a una investigación sostenible que nos sirva para la covid-25 o la covid-35, para lo que sea que el futuro nos depare”.
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