La actual vacuna contra la tuberculosis BCG, así como la vacuna construida en la Universidad de Zaragoza MTBVAC inducen una respuesta inmunológica pulmonar que permite revertir algunos de los efectos causados por el asma. Así lo ha demostrado un equipo de investigadores de la Universidad de Zaragoza en un modelo experimental de asma en ratones.
Estas dos vacunas frente a la tuberculosis –la centenaria BCG y la candidata en ensayo MTBVAC- utilizan formas vivas atenuadas del patógeno causante de la enfermedad, lo que podría ser clave para que produjeran un efecto beneficioso más allá de la prevención de la tuberculosis. Mientras que la BCG se basa en una forma viva atenuada de Mycobacterium bovis aislada de las vacas, la candidata vacunal MTBVAC es la primera y única basada en el patógeno humano Mycobacterium tuberculosis que ha llegado a estudio clínico (actualmente en ensayos de fase 2a en bebes y adultos en Sudáfrica).
El trabajo, que se publica hoy en EBiomedicine del grupo Lancet, está dirigido por el grupo de Nacho Aguiló, de la Universidad de Zaragoza. El estudio demuestra en modelo experimental que estas vacunas pueden revertir los efectos del asma, cuando se administran directamente en los pulmones a ratones a los que previamente se les había inducido una respuesta alérgica.
Desde hace años, el grupo de investigadores que dirige Nacho Aguiló, integrado en el Ciber de Enfermedades Respiratorias, investiga en el uso de vías de administración alternativas para la administración de vacunas de tuberculosis. En particular, se dieron cuenta de que estas vacunas inducían en los pulmones una respuesta inmunitaria de tipo 1, y plantearon la hipótesis de que podría contrarrestar la inflamación característica de tipo 2 que ocurre con el asma.
Como parte del trabajo de la tesis doctoral de Raquel Tarancón, pusieron a punto diferentes modelos experimentales de asma en ratones en los que demostrar esta hipótesis. Los resultados del articulo muestran que la administración pulmonar de las vacunas produce una reversión muy drástica de la respuesta característica del asma, incluyendo una reducción de las citocinas IL-4, IL-5 e IL-13, la desaparición de la eosinofilia, o infiltración de eosinófilos, y una disminución de la remodelación del epitelio pulmonar, que incluye en engrosamiento del mismo y la proliferación de células calciformes productoras de moco.
Estos efectos se consiguieron con una sola dosis de vacuna, y la protección se mantuvo al menos hasta cuatro meses tras la administración. Otro dato destacable es que estos efectos beneficiosos se conseguían también en un modelo crónico de la enfermedad, cuando las vacunas se administraban en ratones a los que previamente se les había inducido la reacción asmática, lo que podría indicar un efecto de las inmunizaciones no solo preventivo, sino también terapéutico.
El reto de la vía de administración
La vía intranasal, que se ha empleado como ruta de las dos vacunas (BCG y MTBVAC) en este estudio, es la forma más sencilla de hacer llegar las bacterias al pulmón, pero en los humanos no sería aceptable. Como explica Aguiló a DM, “las vacunas por vía intradérmica (la clínica) apenas funcionan frente al asma, lo que tiene sentido, porque lo importante es la respuesta inmune que se produce en los pulmones” y que no se consigue por otras rutas, como la intradérmica. “En personas, habría que utilizar la vía de aerosol”. En el artículo, los investigadores incluyen una figura donde han caracterizado la nebulización de las vacunas con un dispositivo estándar, como los que se usan para la administración de fármacos en pacientes asmáticos.
El modo de administración es, a juicio de este científico, “el mayor reto para llevar estos hallazgos a la clínica”, pues recuerda que “no existe ningún tratamiento para ninguna patología basado en la nebulización de bacterias vivas”. No obstante, como dato positivo, “existen algunos estudios clínicos de fase I que usan BCG en aerosol como vacuna de tuberculosis, donde en principio parece que la nebulización es segura. Pero queda mucho trecho por recorrer”.
Ahora, estos investigadores tienen entre manos un proyecto “para probar a nebulizar MTBVAC en macacos, en colaboración con el Centro de Investigación Biomédica sobre los Primates (BPRC) de Rijswijk (Holanda). Es un proyecto TRANSVAC de la comisión Europea. Será clave para dilucidar cómo de factible es trasladar nuestros hallazgos en ratones a un posible uso terapéutico en el futuro”.
Vacunas que entrenan la inmunidad
El efecto heterólogo de la inmunización contra la tuberculosis se estudia desde hace décadas, tiempo durante el que se han aportado evidencias de la protección de la vacuna BCG frente a enfermedades bacterianas y víricas distintas de la tuberculosis, incluida la sepsis neonatal y las infecciones respiratorias. Dichos efectos beneficiosos inespecíficos parecen estar basados en la capacidad de la vacuna para “entrenar” al sistema inmune innato, lo que se ha denominado “inmunidad entrenada”. Esos efectos dependen del hecho de que la vacuna está viva, algo que comparte con MTBVAC, y explica que en esta también se observen esos efectos en los estudios.
De hecho, el grupo de Aguiló también demostró en 2020, en colaboración con el grupo de Mihai Netea de la Universidad de Radboud (Holanda), que MTBVAC inducía una respuesta inmune entrenada similar a BCG, y que producía una protección no específica frente a una infección con neumococo en ratones.
Desde diferentes grupos de investigación en el mundo se están llevando a cabo estudios para tratar de explotar estas características también frente al cáncer, diabetes e incluso covid-19.
Controversia epidemiológica
En la acción de la vacuna antituberculosa BCG sobre el asma, Aguiló reconoce que hay controversia en los estudios epidemiológicos. “Viendo toda la literatura parecería que si hay algún efecto, este es muy limitado. Esto casa muy bien con nuestros datos, puesto que lo que hemos visto en ratones es que BCG y MTBVAC son eficaces frente a asma cuando se administran directos al pulmón, no cuando se administran por vía intradérmica. Por tanto, es importante que la bacteria esté físicamente en el lugar donde ocurre la respuesta inflamatoria durante el asma”.
Al hilo, el científico destaca que en varios trabajos se describe que “la infección activa o latente con tuberculosis sí está asociada con una menor prevalencia de asma”, algo que este equipo confirmó en un modelo de asma en ratones infectados con tuberculosis.
“Lo curioso de esto es que la tuberculosis, a diferencia de la BCG, entra en el cuerpo por vía pulmonar, y por tanto, esta observación apoyaría nuestros resultados sobre la importancia de la ruta de administración”, comenta.
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