El virólogo e investigador de una de las vacunas españolas para el SARS-CoV-2, Luis Enjuanes, del Centro Nacional de Biotecnología (CNB), ya sugería el pasado mes de mayo que alternar vacunas, sólo podría reportar beneficios al ofrecer una especie de ‘doble frente’ de combate frente al SARS-Cov-2.
Sin embargo, la hipótesis puramente científica sobre una estrategia heteróloga de vacunación -basada en la administración de diferentes componentes vacunales y sugerida por otros investigadores- empezó a tomar un cariz político, juzgada incluso negativamente por una gran parte de la opinión pública por lo que se empezó a considerar una medida para introducir nuevas pautas ante la carencia de segundas dosis de determinadas vacunas, entre otros aspectos.
Uno de los más relevantes, según recuerda el virólogo Estanislao Nistal, profesor de Microbiología de la Facultad de Farmacia de la Universidad CEU San Pablo, comienza con algunos de los efectos adversos graves raros no descritos en los ensayos de la vacuna CHAdOX1 de AstraZeneca, conocida como Vaxzebria.
Como era de esperar, los organismos de farmacovigilancia internacionales, fundamentalmente europeos, entre los que se incluye España, paralizaron la vacunación a menores de 60 años, algunos de los cuales ya habían recibido una primera dosis. Se empieza a plantear así la administración de una segunda dosis de otra vacuna, aún desconociéndose entonces su efectividad.
En estos momentos, y gracias al también inicialmente criticado estudio español Combivacs -primero en el mundo que ha valorado la respuesta inmune que se produce cuando una persona recibe una primera dosis de la vacuna AstraZeneca y posteriormente una segunda de la BNT162b1 de BioNtech-Pfizer-, se van conociendo más datos.
Los primeros conocidos de este trabajo, del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) y avalado por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS), parecen reforzar la idea inicial de que combinar vacunas potencia la respuesta celular.
Amós García Rojas, presidente de la Asociación Española de Vacunología, confirma que la pauta heteróloga en covid-19 más estudiada es la combinación de AstraZeneca y Pfizer. “Todo lo que aparece publicado va en sentido claramente favorable a la pauta heteróloga. Incluso mejora la respuesta protectora de dos dosis de la misma vacuna y la seguridad tiene los mismos estándares. Con estos datos, creo que se va consolidando como una pauta bastante adecuada”.
Interrogantes que se van aclarando
Para Nistal, el gran problema es que había muchos interrogantes, fundamentalmente relacionados “con efectos adversos. En este sentido, los nuevos datos que van surgiendo indican que estas pautas no están causando mayores problemas”, explica el virólogo quien, no obstante, considera que deben reforzarse y aumentar numéricamente los ensayos que comparen su eficacia con respecto a la vacunación homóloga.
“Un reto al que nos vamos a enfrentar, aunque posiblemente no suceda en España, es si no se puede garantizar la pauta homóloga. En este hipotético caso, es evidente que no se puede negar la vacunación. Como es previsible que la pandemia dure, posiblemente tengamos que acostumbrarnos a las pautas heterólogas”.
El virólogo va incluso un poco más allá: “Imaginemos que en unos años surge una vacuna o una pauta vacunal distinta a las actuales, pero que es eficaz y que cumple con todos los requisitos. Aunque sea heteróloga, su administración sería recomendable. Podría ser, por tanto, que estuviéramos abocados a estas estrategias”.
Las primeras conclusiones del Combivacs no pasaron desapercibidas. En primer término, y básicamente, parece que la pauta heteróloga analizada -la de AstraZeneca y BioNtech-Pfizer- mejora la producción de anticuerpos que se genera con una sola dosis de una de estas vacunas o dos dosis de la misma vacuna. Además, y según Nistal, una segunda dosis con estrategia heteróloga induce la respuesta inmune celular mediada por linfocitos T.
“Potencia la respuesta celular frente a la proteína Spike del SARS-CoV-2. No deja de ser interesante porque después de administrar la segunda dosis de la vacuna de AstraZeneca, por ejemplo, no se ha apreciado un aumento de la inmunogeneicidad celular”.
Grupos de investigación de Alemania han publicado algún estudio relevante sobre vacunación heteróloga, pero García Rojas subraya que de lo más sólido que hay internacionalmente es el Combivacs, que ha sido referenciado por The Lancet y por otras revistas científicas. “Ha sido uno de los estudios de mayor referencia; en los debates de los países sobre la pauta heteróloga siempre aluden al estudio Combivacs”.
Sin embargo, no obvia que fue muy criticado dentro de la gran zozobra que había en ese momento en el mundo de las vacunas. “Se cuestionó sobre todo el tamaño muestral que, no obstante, era más que suficiente para el impacto de lo que se quería evaluar”.
Asocia las críticas “al manto de incertidumbre que había en aquel momento en torno a la vacuna. Era muy reciente todo lo acontecido con la de AstraZeneca. Parecía que si eras partidario de la pauta heteróloga cuestionabas la vacuna de AstraZeneca, lo cual no era cierto, pero en algunos foros se entendió así”.
En el ámbito de las vacunas, las pautas heterólogas son ‘viejas conocidas’ y no sólo se restringen al ámbito de la covid-19.
En España, por ejemplo, y tal y como explica García Rojas, cuando pasamos de la polio oral a la polio inactivada se hizo con una secuencia heteróloga, además entre una vacuna viva y una vacuna inactivada.
Polio, neumococo y gripe, buenos ejemplos
Para la poliomielitis, “la vacuna viva era la polio oral, que se ponía al principio, y luego ya se administraba en ciertas personas la inactivada, que era inyectable. El resultado era muy bueno. Había muchas menos evidencias de la que hay con las pautas heterólogas de la vacuna contra la covid-19. Por tanto, era bastante previsible que los resultados fueran a ser buenos habiendo ya cierta experiencia en el manejo de pautas heterólogas”.
Otros ejemplos actuales en el calendario español de vacunación se reproducen con el desarrollo de una pauta heteróloga con la vacuna antineumocócica. “Se está administrando una pauta secuencial con la vacuna conjugada y la vacuna polisacárida”, explica.
Nistal también relata otras pautas no homólogas en vacunas no covid. Las más conocidas actualmente son los casos de personas que han recibido la pauta heteróloga con vacunas frente a la gripe.
“Hay varias posibilidades. En Estados Unidos, por ejemplo, hay una vacuna intranasal con virus atenuado y muchas de las personas que han recibido esa vacuna, al año siguiente reciben, posiblemente, la inoculada intramuscular, que es la inactivada”.
El virólogo indica que heterólogo se puede referir a la manera en la que está construida la vacuna, si es distinta, pero también se puede considerar heterólogo “el hecho de que puedas recibir un pinchazo de un agente vacunal distinto, aunque la vacuna esté preparada de la misma manera”.
En este sentido, la de la gripe es la que cuenta con experiencias más amplias al ser tan común y en la que se producen cambios muy grandes entre distintos años, como ocurrió con la gripe A, en la que el inoculo fue diferente al que se recibió el año anterior.
¿Qué es heterólogo?
“En covid-19, las pautas heterólogas, y en lo que se refiere al inoculo vacunal, pueden aludir a la proteína de superficie o la nucleoproteína, por ejemplo. Lo que se está intentando estimular es distinto, aunque el vehículo sea el mismo”.
En este sentido, señala que las vacunas de Moderna o Pfizer, aunque el inoculo es prácticamente el mismo, el vehículo en este caso cambia. “Es como beberse una cerveza de botellín o una de caña. Es cerveza, pero el vehículo cambia. Es diferente cuando se combina ARNm con adenovirus. Esto se consideraría pauta heteróloga pura”.
De los datos, a día de hoy, que se van extrayendo del estudio Combivacs e incluso de las experiencias mundiales de vacunación se desprende que las pautas heterólogas son positivas.
“Combinar vacunas de ARN y ADN puede tener ventajas respecto a las dos pautas vacunales, ya que estudios previos que realizados con la vacuna de AstraZeneca, por ejemplo, cuando se completa la pauta vacunal sí aumentan los anticuerpos, pero no la respuesta celular”.
Entonces, ¿cuál sería el sentido de administrar una tercera dosis de una misma vacuna, tal y como se comienza a plantear? Según García Rojas, “si hay una tercera dosis, no habrá más remedio que mantener estas pautas porque no se va a poder plantear qué vacuna has recibido anteriormente. Habrá que administrar las que haya en ese momento. Si hay una tercera dosis es porque van a seguir funcionando las pautas heterólogas”.
Para Nistal, la incógnita es que no hay todavía un estándar que fije el umbral de inmunidad que se ha de tener para estar bien protegido.
Analizar los fallos
“Se está asumiendo que el nivel de anticuerpos es lo que marca la protección, pero no tiene por qué ser así. No hay ningún ensayo estándar que concrete bajo qué nivel de anticuerpos o de células T se deja de estar protegido. Se está trabajando también con personas con pauta completa y que contraen la enfermedad, para saber qué es determinante: la bajada de anticuerpos, que no tuvieran una buena inmunidad antes de infectarse, que no tuvieran una buena respuesta celular, una combinación de estas variables. Hay que analizar qué ha fallado en estos casos”.
De esta forma, y según el virólogo, la prioridad de una tercera pauta en España debería venir, en primer término, “por fijar un umbral y saber qué pasa con las personas ingresadas en el hospital con pauta completa para tomar una decisión adecuada”.
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