La terapia CAR-T (de las siglas linfocitos T con un receptor quimérico frente a antígeno, en inglés) desarrollada por el Hospital Clínic de Barcelona-Idibaps, llamada CAR-T ARI-0001, para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) supone un doble hito para el centro, la sanidad catalana y el conjunto del Sistema Nacional de Salud: por un lado, como el aspecto más tangible, logra un tratamiento potencialmente curativo para pacientes que, tras sufrir el fracaso de otras terapias, no tienen alternativa; y por otro, a nivel más conceptual, obtuvo (en febrero de 2022) la designación PRIME de la Agencia Europea del Medicamento (EMA). Lo segundo significa que esta inmunoterapia académica y pública es una prioridad para la agencia europea, algo tan difícil de conseguir que se trata del primer producto académico que recibe esta designación.
Un año antes de eso, en febrero de 2021, esta terapia CAR-T recibió la aprobación como medicamento de terapia avanzada de fabricación no industrial por parte de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS), con lo que quedará en los anales como la primera terapia de este tipo desarrollada íntegramente en Europa en recibir el visto-bueno de una agencia reguladora. La aprobación en España es para su uso en pacientes mayores de 25 años con LLA resistente a los tratamientos convencionales, un vacío en las indicaciones actuales de los CAR-T industriales comercializadas en España
El CAR-T ARI-0001 se dirige contra al antígeno CD19 de las células tumorales. Después de extraer los linfocitos T del paciente mediante una leucoaféresis, en la sala blanca del propio hospital se modifican genéticamente insertándoles un gen que codifica para el receptor quimérico antigénico (CAR), con el cual se potencia su acción frente a las células del cáncer. Luego, esas células modificadas, se infunden de nuevo al paciente. Para la estructura de este receptor se emplean las secuencias de reconocimiento del CD19, un anticuerpo creado también en el mismo hospital hace más de 30 años al que le encontraron esta nueva aplicación; y para el cambio genético se utiliza un virus como vector, producido igualmente en el centro de agudos barcelonés.
Para valorar la eficacia de este CAR-T se realizó un ensayo clínico entre 2017 y 2019, dirigido por el hematólogo del Clínic Julio Delgado y la también hematóloga del Hospital Materno Infantil de Sant Joan de Déu de Barcelona Susana Rives. Los resultados del ensayo demostraron que este CAR-T producía una respuesta completa en más del 70% de los pacientes, lo que significa que no quedaba enfermedad residual. Y antes, los estudios preclínicos ya demostraron que el CART ARI-0001 era capaz de controlar la progresión de la enfermedad en modelos animales y que su eficacia era muy similar a la de otros CAR-T disponibles.
La investigación clínica sigue su curso, mientras el mismo equipo desarrolla el CAR-T ARI-0002, que cambia la diana de las células tumorales del CD19 al BCMA para tratar a pacientes con mieloma múltiple, resistente también a otros tratamientos. Este segundo CAR-T, en un ensayo clínico dirigido por el especialista Carlos Fernández, ya ha mostrado que, al año de seguimiento, logra que el 75% de los pacientes sigan vivos y sin progresión de la enfermedad.
Con el impulso de una joven paciente
Los CAR-T del Clínic llevan el nombre ARI en recuerdo y homenaje a Ariana Benedé, una joven diagnosticada de LLA que falleció el 2 de septiembre de 2016. Ella y su madre, Àngela Jover, impulsaron el llamado “Proyecto ARI”, que dio un importante impulso al desarrollo de la primera terapia CAR-T anti-CD19. El Proyecto ARI tuvo, en concreto, dos líneas de actuación: la investigación de los CAR-T del Clínic y la mejora de la atención domiciliaria de pacientes oncológicos y hematológicos. Se recaudaron cerca de 1,8 millones de euros provenientes de empresas, fundaciones, asociaciones y particulares, en un movimiento a propuesta de base social que resultó, sin duda, fundamental.
El CAR-T ARI- 0001 lo ha desarrollado un equipo multidisciplinar de más 175 profesionales liderados también por Manel Juan, jefe de Servicio de Inmunología en el Centro de Diagnóstico Biomédico (CDB) del Clínic y responsable de las plataformas conjuntas del Hospital Materno-Infantil Sant Joan de Déu. Explica a este diario que, además de la eficacia clínica de la nueva terapia, el método de preparación utilizado para el CAR-T académico (no industrial) para la LLA es robusto y reproducible, y permite rebajar el coste de producción de la terapia para hacerla asequible en las instituciones académicas y que esté disponible para todos los pacientes. La evaluación realizada por la AEMPS del CAR-T ARI- 0001 se ha llevado a cabo siguiendo los estándares reguladores europeos y aplicando la legislación española para terapias avanzadas de fabricación no industrial, que garantizan que la terapia del Clínic cumple los criterios requeribles de calidad, seguridad y eficacia.
La intrahistoria viene de lejos
La intrahistoria de este doble hito, informa Juan, se remonta a 1972, cuando en el Clínic se crea el Servicio de Inmunología, que llega a ser referente en inmunología del trasplante (histocompatibilidad). En 1987 publica su primer artículo internacional, que fue uno de los primeros en España y en Europa. Empezaba la época de los anticuerpos monoclonales como herramienta útil en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades infecciosas, inmunológicas y neoplásicas; entre ellas, el SIDA. Ramon Vilella, del Servicio de Inmunología, se había formado en Londres y él y otros inmunólogos llegaron a desarrollar un centenar de anticuerpos monoclonales; uno de los cuales, el A3B1, es el que exactamente 31 años después ha servido para desarrollar la primera terapia CAR-T académica en España (los hospitales de Sant Pau de Barcelona y La Paz de Madrid también tienen proyectos en curso).
Relata Juan que en 2011 se publicó en New England un artículo sobre el uso de anticuerpos monoclonales para el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica. Lo vio un inmunólogo que en ese momento padecía ese tipo leucemia y lo comentó con él, que a su vez lo compartió con otro gran colega de su hospital: Elías Campo, jefe de Servicio del Departamento de Anatomía Patológica y en aquellos momentos director clínico del CDB, así como codirector científico del proyecto de secuenciación del genoma de la leucemia linfática crónica asignado a España dentro del proyecto mundial para la secuenciación del genoma del cáncer gestionado por el Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer (ICGC). Antes, el Hospital Clínic también tenía ya reconocimiento en el campo de esta leucemia gracias a Ciril Rozman, que en 1976 lideró el primer trasplante alogénico de medula ósea en España.
Campo compartió con Juan que sí era posible hacer inmunoterapia del cáncer, que el hospital debía intentarlo. En aquellos momentos, Juan era responsable de trastornos de inmunodeficiencia primaria, en los que ya se hacía terapia génica, y vieron que la herramienta para transducir CAR-T era muy similar a lo que necesitan los pocos pacientes con estos trastornos tan infrecuentes.
Una estancia clave de tres meses en EEUU
Incorporando ya en aquel momento a Delgado, la propuesta llevó a Juan en 2013 a realizar una estancia de tres meses, gracias a los contactos internacionales de Campo, en la Universidad de Pensilvania, en Filadelfia, EE.UU., para conocer mejor las técnicas para hacer terapias de este tipo para pacientes. “Allí pude ver que también lo podíamos hacer nosotros”, relata Juan. Ese mismo año recibieron un par de becas del Instituto de Salud Carlos III que ayudaron al inicio de todos los procesos necesarios en el Clínic.
A partir de ahí, el equipo logró realizar toda la parte preclínica. Y entonces se pensó en buscar la colaboración del sector privado para las fases clínicas, algo que a los laboratorios a los que acudió no les interesó.
“Nuestra idea, en todo momento, no ha sido competir con el sector privado sino lograr una solución para pacientes que no la tienen. Por ello, seguimos adelante, a pesar de los costes y de las personas que nos decían que no lo conseguiríamos”, destaca Juan. Ahora ya llevan casi 200 pacientes tratados.
La AEMPS, afirma Juan, no les ha tratado mejor ni peor por ser un hospital público: “Como tiene que ser, nos trasmitía información neutra; aunque es cierto que no solo no nos desanimó, sino que siempre intentó mostrarnos las opciones”. Y pronto, con los primeros resultados, encontraron el reconocimiento claro del Gobierno; en concreto, de Patricia Lacruz, directora general de Cartera Básica de Servicios del SNS y Farmacia.
...y un concierto de Love of Lesbian
Pero Juan pone especialmente de relieve la gran aportación de Ari y su familia, que valorando la opción de acudir a Estados Unido para participar en el ensayo clínico de un CAR-T, vieron que el coste –un millón de dólares- era claramente limitante. “Nosotros estábamos en el proceso de poder facilitar esa misma terapia y la joven y sus padres, al saberlo, diseñaron un trabajo de fin de bachillerato pensado en cómo contribuir a lograr nuestro objetivo”, apunta Juan.
Cuando asistió al concierto que supuso el disparo de inicio del proyecto, en el que actuó el grupo Love of Lesbian en la sala Luz de Gas de Barcelona, Juan pensó que el proyecto de la niña podría tener éxito, porque había muchas personas de la sociedad barcelonesa dispuestas a ayudar.
Por desgracia, Ari murió por otro motivo asociado a su enfermedad, sin poder llegar a beneficiarse del CAR-T que lleva su nombre, pero gracias a su iniciativa logró que fuesen tratados con ella los primeros 10 pacientes: tres adultos y tres niños con LLA; tres con linfoma y uno con leucemia linfoblástica crónica.
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