Alberto Tejedor y Alberto Lázaro, “los Albertos del Marañón” y descubridores en 2017 de las bondades de la cilastatina, el “omeprazol” para el riñón, formaban un tándem profesional perfecto... hasta que llegó la covid-19. Tejedor enfermó. Se había infectado de coronavirus y Lázaro vivió con ansiedad –aunque sin perder la esperanza-, el ingreso, intubación y, desgraciadamente, la muerte de su compañero el pasado mes de mayo a consecuencia de la covid. “No sé ni cómo expresarlo con palabras. ¡Ha sido una pérdida tan grande…!!! Para mí, Tejedor era como mi padre, era mi padre putativo. Ha sido terrible, terrible. No hay día que no me acuerde de él”.
Lejos que de que las investigaciones del que fuera director del Laboratorio de Fisiopatología Renal del Hospital Gregorio Marañón de Madrid, Alberto Tejedor, se pararan en seco tras su pérdida, Alberto Lázaro, su director científico, ha convertido la tarea de llevarlas a buen puerto en un reto personal, “el que él tenía: que los estudios lleguen finalmente al paciente”.
Cilastatina, un inhibidor de la enzima deshidropeptidasa renal, fármaco huérfano que llevaba años empleándose en la clínica junto con el antibiótico imipenem como coadyuvante para evitar la degradación del antibiótico, se convertía en un potente y eficaz protector del riñón, el primero de estas características, frente al fracaso renal agudo, fundamentalmente la farmacológica que acompaña a tratamientos esenciales para cáncer, infecciones, trasplantes o VIH, entre otros, que suelen originar toxicidad y deterioro de la función renal y, que según los últimos datos, podría afectar a más de 60.000 personas al año.
El hallazgo y confirmación de la acción de este nuevo ‘omeprazol’ renal fue considerado, incluso por el nefrólogo Rafael Matesanz, ex presidente de la Organización Nacional de Trasplantes (ONT) como un “antes y un después” en la prevención del daño renal y, desde luego, un cambio radical en la práctica clínica diaria.
En estos momentos, el esfuerzo investigador que hicieron “los Albertos”, sigue su curso y ha empezado a revelar algunas otras de las bondades de esta molécula.
PREGUNTA. ¿En qué punto se encuentran las investigaciones con cilastatina?
RESPUESTA. Nunca se han parado. Incluso cuando Tejedor estaba enfermo, seguimos adelante. Pero, sí es cierto que faltan cosas porque cada día observamos nuevas posibilidades y aplicaciones terapéuticas del fármaco. Al tirar del hilo, estamos viendo que ya no sólo se configura como protector del riñón, sino de otros órganos conectados y directamente relacionados y que se dañan con fármacos nefrotóxicos. La protección directa que ejerce cilastatina sobre el riñón repercute en el pulmón, en el corazón e incluso en el hígado. Es un nueva línea que estamos iniciando con estudios a distancia, más allá del riñón, y que no era de esperar al principio de las investigaciones.
En estos momentos, la Fundación para la Investigación Biomédica del Hospital Gregorio Marañón, de Madrid, titular de las patentes, es la que actualmente tiene la molécula. Además, antes del fallecimiento de Tejedor, empezamos a desarrollar una ‘spin-off’ desde el hospital para relanzar el proyecto y atraer financiación de inversores y que evitar que los estudios con este fármaco se paralizarán. ¿Qué nos falta? A día de hoy, financiación, ya sea de donaciones o de inversores, para poder emprender los ensayos en fase II, ya que los fase I, relativos a seguridad, ya están realizados. Es una pena perder ensayos de estas características por falta de financiación, desarrollados a través de estudios académicos desde un hospital y con muchas limitaciones, pero con los que se ha conseguido disponer de un fármaco que protege.
P. La Fundación Mutua Madrileña, en su última edición de 'Ayudas a la investigación en Salud' ha destinado una dotación económica a su equipo para contribuir al desarrollo de la molécula en otras patologías como la rabdomiólisis. ¿Cómo valora estas aportaciones?
R. Es una ayuda importante y difícil de conseguir, lo que puede traducirse en la relevancia y utilidad de cilastatina. Es otra parte de ese 'tirar del hilo' que mencionaba y que se ha centrado en el fracaso renal no tóxico. Hasta el momento, hemos trabajado con fracasos renales tóxicos –originados, por ejemplo, por los quimioterápicos o por antibióticos-. Pero, la rabdomiólisis es una de las consecuencias más generales y, a veces, menos atendidas de las lesiones provocadas por traumatismos de diversa etiología, como accidentes, aplastamientos, grandes quemaduras, que puede provocar deterioro de la función renal y fracaso renal agudo. En estos casos, investigamos la utilidad terapéutica de la cilastatina.
P. ¿Qué conexiones existen entre cilastatina y el proceso de rabdomiólisis?
R. Este tipo de traumatismos producen, finalmente, una rotura del músculo esquelético, en el 90% de los casos, que libera una proteína, la mioglobina, que puede originar un fracaso renal agudo; en este caso, de tipo no tóxico, y de la que muchas personas pueden fallecer. De ahí la importancia clínica de confirmar resultados.
P. ¿Existen datos de la utilidad real de esta molécula para el tratamiento de la rabdomiólisis?
R. La hipótesis preliminar es que parece útil. En esos momentos, disponemos de evidencias en modelo animal a los que se somete a una rotura del músculo esquelético para simular lo que ocurre en el humano. Cuando se le administra cilastatina observamos una enorme protección, la misma que observamos con los fármacos tóxicos. El fenómeno se produce porque lo que hacemos es inhibir una vía común. Tenemos un fármaco que protege.
P. ¿Qué aplicaciones médicas inmediatas tendría la molécula en este proceso concreto?
R. Imaginemos, por ejemplo, un accidente de tráfico o un terremoto. Entre las medidas preventivas urgentes que aplican los sanitarios en los primeros momentos para salvar vidas, podría estar también la de aplicar una inyección de cilastatina para proteger al riñón, el gran olvidado, de esa posible rabdomiólisis a más largo plazo y que muchas veces pasa desapercibida. El deterioro renal por rabdomiólisis aparece en el 90% de los casos. Más de la mitad de esas personas pueden desarrollar un fracaso renal agudo que puede conducir a la muerte, por lo que administrar precozmente cilastatina es una medida profiláctica esencial para un mejor manejo y evolución del paciente ya en el hospital.
P. Los estudios que lleva a cabo su equipo empiezan a asentar, por tanto, el papel protector generalizado de este fármaco.
R. Si, finalmente, los datos se confirman y consolidan, podríamos hablar de cilastatina como protector universal de fracaso renal agudo de cualquier etiología, lo que es un hallazgo de una gran envergadura. Se perfila como un escudo integral para el riñón que el equipo del Marañón ha desarrollado como fármaco único, ya que no existe en el mercado, y no sólo como coadyuvante del imipenem, combinación que actualmente se sigue utilizando. Actualmente, cilastatina no existe en el mercado como fármaco unitario. El objetivo es que llegue así al mercado, que se pueda emplear en todo tipo de acciones como prevención y tratamiento de fracasos renales, cuadros que, muchas veces, sabemos que van a surgir en el hospital, así como en situaciones externas a los centros hospitalarios.
Lo que no pudo robar la primavera
A sus compañeros del Gregorio Marañón, a sus alumnos universitarios, a sus amigos y a su familia- de la que algunos de sus miembros también lidian actualmente con la pandemia de covid-19 en hospitales madrileños-, la ‘primavera maldita’ de 2020 les robó a Alberto Tejedor.
Sin embargo, su talante personal y científico y sus enseñanzas premonitorias, permanecen, tal y como explicaba a DM –momento que refleja la imagen que sostiene Alberto Lázaro y que acompaña a esta información-, al conocerse el hallazgo que sobre cilastatina había conseguido su equipo.
“La disposición de cilastatina en el medio hospitalario, e incluso extrahospitalario, podría significar un cambio radical en la práctica clínica diaria, sin olvidar los beneficios que se obtendrían de su uso, tanto para los pacientes como para el sistema sanitario”. Y exponía ejemplos muy claros: Inmunosupresores que son básicos para trasplantes se acompañan, no obstante, de una gran toxicidad para el riñon. “Se trata de situaciones límite: un trasplante cardíaco salva la vida, pero los fármacos que se administran para evitar el rechazo del injerto puede dañar el riñón hasta el punto de tener que entrar en diálisis”.
Similar situación explicaba para en pacientes oncológicos que reciben cisplatino, por ejemplo. “Si se programan seis ciclos de quimioterapia y al tercero el riñón se daña porque la molécula actúa en su ADN, es muy poco probable que se pueda recibir el cuarto ciclo. Estas situaciones son difíciles de aceptar y tolerar, por lo que creemos que cilastatina se convertirá en el nefroprotector que tanto se necesita". De hecho, los datos recabados por el equipo del Gregorio Marañón que evidencian que cilastatina actúa como un nefroprotector frente a la respuesta inflamatoria que origina cisplatino se publicaron en Nephrology Dialysis Transplantation.
Sobre el fracaso renal que pueden ocasionar antibióticos como gentamicina o vancomicina, Tejedor apuntaba que eran "excelentes para eliminar bacterias, pero tóxicos para el riñón por los mismos mecanismos de muerte celular. Se empieza a intuir que cuando el riñón no se recuperaba totalmente y quedaba en inferioridad de condiciones respecto a la situación anterior, solía seguir un deterioro que conducía a insuficiencia renal crónica, que se podría haber evitado con una adecuada nefroprotección".
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