Hasta el momento, existe desconocimiento sobre los mecanismos biológicos exactos que dan lugar a la aparición de brotes de actividad en el lupus eritematoso sistémico (LES) y al desarrollo de daño renal o nefritis lúpica, una de las manifestaciones orgánicas más graves asociada a la patología y que afecta al pronóstico y la calidad de vida de los afectados.
Investigadoras del Instituto de Investigación Sanitaria Incliva, del Hospital Clínico de Valencia, han identificado un perfil molecular en biopsia líquida que se asocia con el riesgo de desarrollar daño renal.
Los resultados de la investigación, publicados en International Journal of Molecular Sciences, describen cómo el perfil molecular de ARN no codificante (fragmentos del genoma funcionales que no dan lugar a proteínas) en el interior de vesículas extracelulares, refleja "de manera sensible y específica" la biología del daño renal subyacente en el LES y permite señalar nuevas dianas terapéuticas implicadas en procesos de inflamación, acumulación de tejido conectivo (fibrosis) y alteraciones morfológicas de las células renales (transición epitelio-mesenquimal y alteraciones del citosqueleto de actina), cuyo abordaje temprano puede mejorar el pronóstico de estos pacientes.
El trabajo ha sido dirigido por Raquel Cortés, coordinadora del Laboratorio Experimental del Grupo de Estudio de Riesgo Cardiometabólico y Renal de Incliva, en colaboración con María José Forner, del mismo Grupo y jefa del Servicio de Medicina Interna del Hospital Clínico, y se enmarca en el Programa transversal de Sobrepeso, Obesidad y Riesgo Metabólico, Vascular y Renal de Incliva. También han participado Ana Flores, Olga Martínez y Ana Ortega, del citado grupo, y Ángela Leticia Riffo, del Departamento de Informática de la Escuela Técnica Superior de Ingeniería-Universidad de Valencia (UV), con la colaboración de la plataforma de Biobanco de Incliva, que ha aportado muestras de la colección de lupus.
Biomarcadores y dianas terapéuticas
Según explica Cortés a DM, este trabajo es el primer resultado del proyecto financiado por el Instituto de Salud Carlos III de Madrid en 2021, que tiene como objetivo identificar un perfil molecular en biopsia líquida asociado a daño renal y a la aparición de brotes de actividad en pacientes con LES. El punto de partida se basa en el papel que los ARN no codificantes (fragmentos del genoma funcionales que no dan lugar a proteínas) "tienen en la regulación de distintos procesos biológicos y patológicos que condicionan la respuesta inmune, lo que los ha convertido en potenciales biomarcadores y dianas terapéuticas para mejorar el diagnóstico y evolución clínica de los pacientes".
El trabajo ha utilizado una amplia colección de muestras de pacientes diagnosticados de LES (en torno a 100 muestras), pertenecientes a una colección del Biobanco del Incliva, y mediante tecnología de nueva generación (NGS) se han secuenciado los ARN no codificantes en sangre y vesículas extracelulares, seleccionando aquellos cuyos niveles estaban alterados en pacientes con daño renal. Posteriormente mediante análisis bioinformático, se han pronosticado/predicho las vías biológicas reguladas por ellos y que están involucradas en el daño renal asociado a LES, lo que podría permitir establecer nuevas rutas de intervención terapéutica.
Los principales resultados que arroja este estudio son, apunta Cortés, "la identificación de una firma de ARN no codificantes (miRNAs y long non coding RNA -lncRNA-, los más representativos) en el interior de vesículas extracelulares, que refleja de manera sensible y específica la biología del daño renal subyacente en LES".
Además, la señalización de nuevas dianas terapéuticas implicadas en procesos de inflamación, la acumulación de tejido conectivo (fibrosis), a través de su papel regulador de la superfamilia del TGF-β1, y alteraciones morfológicas de las células renales (transición epitelio-mesenquimal y alteraciones del citosqueleto de actina), a través de su efecto sobre factores de crecimiento de fibroblasto y la actina, "cuyo abordaje temprano puede mejorar el pronóstico de estos pacientes".
Estos hallazgos permiten identificar marcadores de riesgo o protección tempranos no invasivos que conduzcan a una mejor caracterización de los procesos celulares y moleculares que ocurren en el LES, que podrían llevar la medicina de precisión a la práctica clínica en el lupus eritematoso sistémico.
Cortés apunta que la obtención de niveles alterados de estas moléculas en pacientes con LES, "es un resultado esperable dado su implicación en la patofisiología del sistema inmune", siendo lo relevante del estudio la identificación de "un perfil global de ARNnc, donde los lncRNA, piRNAs y miRNAs son los más representativos, y no el análisis de un subtipo únicamente. Esto nos ha permitido establecer de manera más sensible y específica los targets que regulan dentro de las vías biológicas identificadas asociadas al desarrollo de daño renal".
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