La revista Science publica esta semana un estudio serológico en 188 pacientes que muestra que la inmunidad frente al coronavirus dura al menos ocho meses tras la infección. Para comprobarlo, un equipo del Instituto La Jolla en California ha medido anticuerpos, células B de memoria, células T auxiliares y células T citotóxicas, los cuatro componentes principales de la memoria inmunológica. Estudios previos habían observado esa persistencia inmune hasta los seis meses, diluyendo así los temores generados ante la progresiva disminución de anticuerpos neutralizantes, fenómeno normal por otra parte en las infecciones, y las posibles reinfecciones.
Ese recuerdo inmune pasa a medio plazo a las células B de memoria, que se reactivan ante una nueva infección y vuelven a generar anticuerpos y células T. No obstante, los investigadores de La Jolla advierten de que tal inmunidad protectora varía de una persona a otra en un rango de hasta 100 veces en la magnitud de la memoria inmunológica, en función de la carga viral inicial, del estado de salud del paciente, de la gravedad de la enfermedad, del nivel de anticuerpos y células T específicas generados en la primoinfección, circunstancias que condicionarían la duración inmune y las posibles reinfecciones.
La primera evidencia de reinfección se describió a finales de agosto pasado en un individuo curado 142 días antes, pero que no mostró ningún síntoma grave tras reinfectarse con una variante distinta. Después han ido documentándose otras reinfecciones en Holanda, Bélgica, España, Suecia, Qatar, Corea del Sur, Estados Unidos, Ecuador e India, con distinta gravedad, pero en general poco intensas y la mayoría pertenecientes a variantes diferentes de la inicial.
No es fácil establecer la frecuencia general de reinfecciones, ya que muchas de ellas podrían pasar desapercibidas, lo que llevaría a subestimar los casos, especialmente si el período entre infecciones ha sido corto y quizá esa reinfección se deba entonces a una reaparición de la inicial no suficientemente fagocitada. Según varios estudios, la tasa de reinfección por el SARS-CoV-2 se estima en 0,36 por 10.000 personas a la semana, muy baja teniendo en cuenta el alto número de nuevos casos diarios. Sin embargo, los test masivos y el seguimiento sistemático de la población infectada conducirían probablemente a una detección mucho mayor de reinfecciones que las registradas hasta ahora.
Distintas variantes
Pero, ¿hasta qué punto hay que preocuparse? ¿Puede afectar a las vacunas la infección con otras variantes, como se ha sugerido con las mutaciones inglesa y sudafricana? ¿Cuál es la duración de esa inmunidad adquirida mediante la infección o a través de la vacunación? Son cuestiones aún dudosas que el tiempo y las investigaciones irán resolviendo.
Estudios experimentales de reinfección con el mismo aislado de SARS-CoV-2 en primates, hámsteres, gatos y ratones transgénicos que expresan la enzima convertidora de angiotensina humana 2 (hACE2), han mostrado una reacción inmune protectora, pero no había datos sobre si esta inmunidad se activaría frente a otra variante vírica.
Es lo que ha investigado un equipo multicéntrico catalán encabezado por Marco Brustolin y Julia Vergara, del Centro de Investigación Sanidad Animal de la Universidad Autónoma de Barcelona, y Joaquín Segalés, del Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol, de Badalona, y en el que también figuran, entre otros, Víctor Guallar y Alfonso Valencia, del Icrea, y Bonaventura Clotet, del Instituto de Investigación IrsiCaixa.
Para su ensayo, que se ha prepublicado en la plataforma BioRxiv, han empleado dos docenas de hámsteres sirios o dorados (Mesocricetus auratus), un modelo que se infecta del SARS-CoV-2 tanto en el tracto respiratorio superior como en el inferior y que desarrolla una enfermedad de leve a moderada con un periodo de recuperación que varía de una a dos semanas. Padece además las lesiones observadas en humanos, como neumonía con afectación pulmonar bilateral, opacidades vidriosas en las radiografías, edema focal, inflamación y síndrome de dificultad respiratoria grave.
A fin de comprobar la protección cruzada, han usado dos variantes del virus: Cat01, aislada de un paciente en España, y WA/1, aislada de un estadounidense. Ambas difieren en 15 mutaciones. Las más relevantes están en la posición 614 del gen de la proteína Spike; el aislado WA/1 corresponde a la proteína D614, mientras que el Cat01 muestra la mutación G614, surgida por primera vez en Europa en marzo pasado y que rápidamente se extendió por todo el mundo reemplazando casi a las variantes S-D614. Estudios previos indicaron que las variantes D614G tienen una mayor capacidad de transmisión y alcanzan cargas virales más altas en las vías respiratorias superiores.
Lesiones mínimas
Tres semanas después de la inoculación primaria con el aislado Cat01, doce animales fueron reexpuestos bien con los aislados de Cat01 (n=6) o con los WA/1 (n=6). Tras la reinfección con ambas variantes, los animales no presentaron variaciones de peso estadísticamente significativas en comparación con el grupo de control, uno de los indicadores clínicos de gravedad. El SARS-CoV-2 primario les produjo rinitis y neumonía broncointersticial, pero lesiones mínimas o nulas tras la reinfección. La cantidad de proteína de la nucleocápside del SARS-CoV-2 detectada por inmunohistoquímica en los cornetes nasales se correlacionaba con la intensidad de las lesiones. Tras la reinoculación, esa cantidad tendía a ser de leve a moderada.
El antígeno viral se localizó principalmente en las células epiteliales nasales y de las glándulas submucosas. Todas las muestras de pulmón fueron negativas a los dos y cuatro días tras la reinfección, así como en los ganglios linfáticos mediastínicos, es decir, y según los análisis genómicos realizados, el cebado previo con el SARS-CoV-2 les previno de lesiones en el tracto respiratorio inferior tras la reinfección con cualquiera de las variantes. Los niveles de ARN vírico hallados en la tráquea y pulmones de los reinfectados eran muy limitados, aunque ligeramente mayores con la variante Cat01 (G614), lo que coincide con estudios que sugieren una aptitud viral mejorada de la mutación G614.
“Nuestros resultados demuestran -escriben los autores- que los animales expuestos a la variante Cat01 desarrollaron una respuesta inmune protectora cruzada pero no esterilizante contra un segundo evento de infección, independientemente de la variante viral utilizada”. Es decir, tanto cepas idénticas como variantes víricas infectan con éxito el tracto respiratorio superior de animales reexpuestos, pero no las vías respiratorias inferiores, los pulmones. Además, los hámsteres no pierden peso después de la reinfección por SARS-CoV-2, algo que sí se observaba con la infección inicial en comparación con los animales inoculados de forma simulada; a partir del sexto día recuperaban el peso.
Los animales reinfectados eran por tanto mucho menos susceptibles a la infección que los que experimentan una primera inoculación. De hecho, las variaciones de los valores obtenidos en la cuantificción de ARN genómico, ARN subgenómico o partículas virales infecciosas fueron estadísticamente significativas en las infecciones primarias y en las reinfecciones.
Por el contrario, “no pudimos identificar partículas infecciosas de SARS-CoV-2 en tráquea, pulmones y otros órganos inferiores en los hámsteres reinoculados con cualquiera de las variantes”. Añaden que la gran cantidad de anticuerpos neutralizantes detectados ya en el séptimo día 7 de la infección primaria explicaría la protección parcial (en el tracto respiratorio inferior pero no el superior) de estos animales contra la reinfección y un efecto potenciador neutralizante.
Solo en el tracto superior
Estos resultados coinciden con los descritos por el equipo de Van Doremalen, que mostró que las respuestas inmunes generadas por la vacuna ChAdOx1 -la de Oxford y AstraZeneca-, que codifica la proteína Spike del SARS-CoV-2, previnieron la infección en la vía respiratoria inferior de macacos rhesus, pero no en los cornetes nasales. De manera similar, el equipo catalán ha encontrado partículas infecciosas en una o das de cada cuatro muestras de cornetes nasales de hámsteres reexpuestos a alguna de las variantes. Sus resultados sugieren que también podrían ocurrir reinfecciones en humanos en el tracto respiratorio superior, pues la inmunidad generada previamente no esterilizaría el tracto superior, si bien los pulmones estarían a salvo.
Como recogen los autores, ensayos previos han caracterizado el papel inmunológico de las células T contra el SARS-CoV y el SARS-CoV-2, y han sugerido cierta protección cruzada contra otros coronavirus, aunque también se ha observado que pueden volver a infectar al mismo anfitrión, normalmente sin demasiada gravedad, lo que quizá sea un escenario similar al que pueda traer el SARS-CoV-2.
Células inmunes persistentes
Esa compleja memoria inmunológica, más o menos robusta, que adquieren las células tras una infección y que tanto interés ha despertado con la pandemia, acaba de recibir un positivo aval con un estudio que un equipo de la Universidad suiza de Basilea dirigido por Carolyn King publicó ayer en Science Immunology.
En experimentos con ratones han descubierto células inmunitarias residentes en los pulmones que persisten mucho después de una infección gripal. Estas células auxiliares mejoran la respuesta inmune a la reinfección por una cepa diferente del virus de la gripe. Su hallazgo puede producir nuevos enfoques para desarrollar vacunas más duraderas contra virus que mutan con rapidez.
Los investigadores caracterizaron un grupo de células T de memoria en el tejido pulmonar que permanecen durante mucho tiempo después de un episodio de gripe. "Se sabe relativamente poco sobre las células T de memoria que permanecen", explica Nivedya Swarnalekha, coautora del trabajo. Estudios previos se han centrado en estas células residentes en la sangre y el tejido linfático. "Pero tiene sentido que el cuerpo mantenga un reservorio de estas células en los tejidos afectados por una infección, donde los mismos o similares patógenos podrían invadirlos de nuevo".
En concreto, describen dos tipos de células auxiliares T en los pulmones. Uno libera sustancias de señalización en caso de reinfección para equipar a otras células inmunitarias con "armas" más letales; el otro tipo, anteriormente caracterizado sobre todo en el tejido linfático, ayuda a las células inmunitarias productoras de anticuerpos (células B). La presencia de estas células en la proximidad directa de las células B productoras de anticuerpos condujo a una respuesta inmune más eficiente contra un virus de la gripe diferente.
"Estas células auxiliares T podrían ser un punto de partida interesante para vacunas antigripales más duraderas", concluye David Schreiner, otro de los autores. Podría ser posible, por ejemplo, complementar las vacunas con agentes que promuevan la formación de estas células auxiliares T que migran al tejido.
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