Un abordaje novedoso y prometedor llevado a cabo por el grupo de Javier Sáez-Valero, del Instituto de Neurociencias de Alicante, en la Universidad Miguel Hernández-CSIC, ha descubierto que la adición de carbohidratos, la glicosilación, al precursor de la proteína beta-amiloide está alterada en el cerebro de enfermos de Alzheimer, lo que “llevaría a un procesamiento patológico que desencadenaría la enfermedad. Esa manera distinta de procesado conduciría a una mayor producción de beta-amiloide y sería responsable de que se desencadene la patología”, según el investigador, cuyo grupo ha publicado los datos en Alzheimers Research & Therapy.
Sáez Valero explica cuál es el mecanismo concreto de la adición de carbohidratos al precursor de la proteína beta amiloide y si se trata de una desregularización o es un proceso fisiológico normal. A su juicio, el precursor β-amiloide o APP se glicosila, como muchas otras glicoproteínas, en el Retiículo endoplásmico y Aparato de Golgi, un proceso fisiológico normal, ya que la mayoría de las proteínas son glicoproteínas. “La glicosilación del APP se da por dos mecanismos: N-glicosilación (proceso cotraduccional) y O-glicosilación (postraduccional). Estos procesos de glicosilación dependen del tipo celular: cada tejido glicosila las proteínas que sintetiza de manera particular y nuestro organismo reconoce así si las proteínas vienen de una fuente u otra e interacciona de manera distintas en unas células u otras. La glicosilación es capaz de generar isoformas que vayan a sitios distintos y cumplan funciones distintas”.
Confirmación histopatológica
Aunque en el APP se habían descrito algunas anomalías en la O-glicosilación del Aβ, es la primera vez que un trabajo describe estas alteraciones en el APP. “Nunca se habían estudiado, particularmente las que determinan que la glicosilación dicta que el APP se procese por vía amiloidogénica, cuyo producto es sAPPβo no amiloidogénica”. Este y otros grupos también han descrito alteraciones en otras glicoproteínas cuya función, y glicosilación, está alterada en Alzheimer.
El hallazgo se ha observado y demostrado mediante la utilización de lectinas, compuestos que son capaces de reconocer azúcares terminales presentes en glicoproteínas de manera muy precisa, puesto que cada lectina reconoce uno o unos pocos azúcares determinados. “El estudio se ha realizado en cerebro de pacientes con confirmación histopatológica de la enfermedad. Se ha comprobado en modelos celulares de Alzheimer y en cultivos celulares tratados con Aβ y se ha observado que aparece esta glicosilación alterada en APP”.
Sobre si la alteración se produce en todos los casos de Alzheimer y en qué etapa de la enfermedad empieza a apreciarse, Sáez-Valero explica que el grupo se ha centrado sólo en cerebro y en estadios avanzados de Alzheimer y el fenómeno es generalizado. Ahora, el siguiente paso es comprobar si se pudiera considerarse como un biomarcador temprano, análisis que se abordará con estudios en líquido cefalorraquídeo de personas en etapas muy tempranas de la patología.
Posibilidades futuras
De confirmarse su utilidad como biomarcador temprano, los investigadores se plantean además las posibilidades preventivas o terapéuticas para revertir este proceso, aunque actualmente es muy difícil predecir si puede ser la base de una terapia, intentando modular el proceso cuando éste falla y tampoco existen tratamientos en desarrollo que se puedan aplicar, aunque “sí podría ser una nueva vía. Su traslacionalidad más inmediata pasa por comprobar que, si como hipotetizamos, puede ser un biomarcador temprano o no, investigaciones que queremos desarrollar de inmediato”.
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