El mayor congreso científico sobre oncología ha aportado datos que consolidan la eficacia de la terapia celular con CAR-T en los tumores hematológicos. En linfoma, los estudios reafirman los buenos resultados de esta inmunoterapia, incluso en pacientes mayores y en el subtipo histológico del linfoma de células del manto; se aportan datos muy positivos en leucemia linfoblástica aguda en pacientes adultos -también los hay ya a cinco años en pacientes pediátricos con esta leucemia-, y en mieloma múltiple, se confirma una respuesta duradera a la terapia avanzada, y se presentan otros fármacos con tecnología CAR prometedores.
En un terreno de investigación mucho más incipiente, se sigue explorando la vía alogénica, y también la posibilidad de aplicar esta terapia a los tumores sólidos, donde todavía no se ha dado con la fórmula de éxito de los cánceres de sangre.
Para Joaquín Martínez López, jefe del Servicio de Hematología del Hospital Universitario 12 de Octubre (Madrid) -en la actualidad centro acreditado por el Ministerio de Sanidad para la infusión de terapia CAR-T- y quien ha sido ponente en la reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Médica (ASCO), este encuentro científico ha sido, en términos de la terapia avanzada para cáncer hematológico, “de consolidación, especialmente en linfoma y mieloma múltiple”.
Si el último congreso de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) recogió las primeras evidencias de estudios clínicos que invitan a desplazar al trasplante de médula ósea en favor de la terapia CAR-T CD19 en la segunda línea de tratamiento de cierto grupo de pacientes con linfoma B difuso de células grandes (LBDCG), en el congreso americano (mundial, en la práctica) de oncología, se aportan evidencias para que este tratamiento llegue a todo paciente que lo necesite, independientemente de la edad.
Así lo destaca a Diana Manuel Espeso de Haro, hematólogo del Hospital Regional Universitario de Málaga, centro que también acaba de sumarse a la segunda ronda de acreditación de hospitales para administrar CAR-T en España, en una selección realizada entre una veintena de hospitales de toda España.
La edad es solo un número
Tanto Manuel Espeso como Joaquín Martínez apuntan a los datos aportados en un estudio, presentado en esta reunión de ASCO sobre pacientes con LBDCG en recaída o refractario tratados con una de las CAR-T CD19 comercializadas en España (axicabtagén ciloleucel, axi-cel). El subánalisis de este ensayo, centrado en pacientes con más de 65 años, demostró que esta terapia fue superior al estándar de tratamiento (basado en quimio-inmunoterapia de rescate seguida de quimioterapia a dosis altas y trasplante de células madre en los pacientes que responden) con una mediana de supervivencia libre de eventos ocho veces mayor (21,5 meses frente a 2,5 meses, respectivamente); la tasa de supervivencia libre de eventos estimada a 24 meses también fue más de tres veces superior (47,8% frente a 15,1%, respectivamente).
De igual forma, el estudio mostró tasas de respuesta completa en los pacientes tratados con la terapia avanzada de más del doble que las del grupo con el tratamiento convencional (75% frente a 33%). La supervivencia global también resultó prolongada en el brazo de la terapia CAR-T en comparación con el brazo del tratamiento convencional (HR, 0,517), según se expuso en el congreso.
“Son datos equiparables, si no mejores, que los de pacientes más jóvenes”, comenta Joaquín Martínez. Para Manuel Espeso, estos hallazgos refuerzan la idea de que “a la hora de indicar la terapia CAR-T no hay que mirar la edad, sino la situación en la que se encuentra el paciente. En nuestra experiencia, han tenido resultados peores pacientes más jóvenes, mientras que los pacientes mayores han evolucionado muy bien”, apostilla este especialista, cuyos enfermos con linfoma -hasta ahora referidos a otro hospital infusor, pero que ya podrán tratarse en este hospital, gracias a la acreditación ministerial- han alcanzado una respuesta en el 80% de los casos.
La cifra es superior a la referida en los ensayos clínicos pivotales y en estudios en vida real, por eso el hematólogo no puede ocultar su satisfacción y el orgullo por un trabajo en equipo multidisciplinar (Anatomía Patologica, Medicina Nuclear, Medicina Interna, Inmunología, Enfemería, entre otros departamentos involucrados).
El secreto de este buen hacer, opina, “es estar pendiente del paciente. En cuanto no funciona la primera línea o tienes una sospecha de la evolución, hay que hacer las pruebas y preparar la documentación. Yo prefiero enviar una terapia CAR-T un viernes por la noche antes que un lunes por la mañana, porque aquí todo el tiempo cuenta”.
La edad media de un linfoma no Hodgkin está en los 67 años; la indicación para recibir un tratamiento con CAR-T no debe estar condicionada por cuántos años tiene un enfermo, insiste Manuel Espeso, “sino por su estado funcional y por lo que indiquen las pruebas específicas, entre ellas, por supuesto, la escala geriátrica. De igual forma, tampoco deberíamos descartar a priori a los pacientes candidatos por las comorbilidades. Enfermos con VIH o con una colestasis disociada pero con un nivel aceptable de las transaminasas pueden beneficiarse también de este tratamiento. Ese es un mensaje importante que podemos llevarnos de este congreso”, sentencia este hematólogo.
Respuesta duradera en linfoma de células del manto
Otro es la confirmación de los buenos resultados a casi tres años (35,6 meses para ser exactos) de la terapia CAR-T en pacientes con linfoma de células del manto (LCM) refractarios o en recaída. Son los resultados de seguimiento más largos que arroja una CAR-T en el linfoma del manto hasta la fecha. Un 68% de los pacientes que recibieron brexucabtagén autoleucel (más conocido por el nombre comercial Tecartus) alcanzaron respuesta completa; la mediana de supervivencia global de los pacientes tratados fue de 46,6 meses, un dato que indica que este tipo de tratamiento puede inducir respuestas duraderas en el tiempo.
“Un 68% de respuesta completa en pacientes con LCM refractarios es muy llamativo, supone salvar la vida de estos enfermos”, recalca Manuel Espeso, quien espera poder contar con esta herramienta terapéutica para sus pacientes. “Cuanto antes pongas el tratamiento, mejor irá, porque menor será la progresión del paciente”.
Esta terapia CAR-T también ha mostrado en un estudio altas tasas de respuesta duradera (respuesta completa del 73,1%) y una mediana de supervivencia global de 25,4 meses en un seguimiento a dos años en pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda de células B recidivante o refractaria (LLA-B).
Precisamente sobre leucemia linfoblástica aguda (LLA) en niños acaban de conocerse -en la reunión de la Asociación Europea de Hematología (EHA), celebrada seguidamente tras ASCO- los resultados a cinco años del estudio pivotal con la primera terapia CAR-T aprobada por la agencia estadounidense (FDA). La CAR-T CD19 tisagenlecleucel (tisa-cel) en pacientes con LLA pediátrica y de adultos jóvenes ha registrado una tasa de supervivencia global a cinco años fue del 55% y una supervivencia libre de eventos del 42%.
Mieloma múltiple: llegan nuevas CAR-T
En mieloma múltiple, Joaquín Martínez ha destacado grandes avances en diferentes tratamientos “que están transformando la clínica en esta enfermedad”, y en concreto en el ámbito de las terapias avanzadas ha aludido a los datos positivos de una terapia CAR-T que incluye dos anticuerpos de dominio único frente al antígeno de maduración de células B (BCMA), el fármaco ciltacabtagén autoleucel (cilta-cel).
Según los resultados expuestos en el congreso con este tratamiento a casi 28 meses (27,7), los pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario, que habían recibido líneas de tratamiento previas (en las que se incluían un agente inmunomodulador, un inhibidor del proteasoma y un anticuerpo anti-CD38), presentaron una tasa de respuesta global del 98%, alcanzando un 83% respuesta completa estricta. Estos resultados son valorados por los hematólogos como un indicio de que la terapia CAR-T puede alcanzar respuestas muy significativas y duraderas en pacientes que han recibido un número considerable de tratamientos previos.
También para tratar el mieloma múltiple refractario ya se han empezado a ensayar nuevas CAR-T, cuyas primeras impresiones se han dado a conocer en ASCO. Los nuevos fármacos propuestos, todavía en fase I de estudio clínico, han refinado su tecnología con el objetivo de inducir remisiones más sólidas en estos pacientes. Lo que podría ser una nueva generación de CAR-T utiliza el denominado D-Domain para optimizar la unión con la diana BCMA; otros buscan territorios vírgenes, como dirigirse a la molécula GPRC5D, o bien combinan dos en el mismo CAR-T (una terapia dual frente a CD19 y BCMA). El tiempo dirá si este tipo de tratamientos llega finalmente a la práctica clínica.
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