El desarrollo de vacunas contra la covid-19 ha recorrido un camino imparable y se conforma como una de las estrategias más eficaces para erradicar la presencia mundial del virus SARS-CoV-2. Sin embargo, son muchas las voces que también han puesto de manifiesto la necesidad de seguir investigando en tratamientos para aquellas personas que, irremediablemente, sufrirán la covid-19 en distintos grados. Los anticuerpos monoclonales (AM) han sido, desde casi el comienzo de la pandemia, uno de los frentes más estudiados y desarrollados, por la comunidad científica y por las biofarmacéuticas, para prevenir o tratar esta infección viral.
Un nuevo estudio se centra en otilimab, un anticuerpo monoclonal (AM) totalmente humano que inhibe el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) y del que se acaban de anunciar, por parte de la farmacéutica GSK, los resultados del estudio Oscar de fase II (Otilimab in Severe covid-19 Related Disease). Los datos apuntan al beneficio de este AM en pacientes de 70 años o más que, a menudo, necesitan maniobras de carácter respiratorio, como soporte de oxígeno o ventilación mecánica, cuando se ven afectados por la covid-19, y, por tanto, subgrupo en el que se necesitarían terapias adicionales para ayudar a mediar la respuesta inmune.
Más edad, mayor riesgo de gravedad
Se calcula que entre el 10-15% de los pacientes diagnosticados con covid-19 experimentan una enfermedad grave que implica problemas respiratorios que pueden requerir hospitalización y cuidados intensivos, con un 5% adicional de pacientes que enferman de forma crítica. La edad se reconoce como un factor de riesgo significativo para el desarrollo de formas graves de la enfermedad. De hecho, se observa una mayor gravedad de la patología y un aumento de la mortalidad en pacientes mayores con covid-19 y afectación pulmonar grave.
Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de Estados Unidos, el riesgo de hospitalización es cinco veces mayor para los pacientes de 70 a 74 años, y aumenta a ocho veces mayor para los pacientes de 75 años en adelante. Estos pacientes a menudo necesitan intervenciones respiratorias, que incluyen un soporte con oxígeno o ventilación mecánica. Los síntomas respiratorios graves por covid-19 son causados por el sistema inmunitario del organismo que se activa para eliminar el virus y puede provocar complicaciones potencialmente mortales o incluso la muerte.
Los datos de las últimas investigaciones sugieren que el papel de la citocina GM-CSF en la respuesta inmune a la covid-19 puede ser más elevado en pacientes mayores de 70 años, lo cual otorga un mayor riesgo de complicaciones graves relacionadas con la enfermedad.
Existe, por tanto, una necesidad no cubierta de terapias adicionales para ayudar a mediar la respuesta inmune en esta población de pacientes. Los resultados de la primera fase II del estudio Oscar indican buena actividad en estos enfermos –de 70 años o más-, por lo que se va a realizar una extensión de fase II específica para este subgrupo.
Actividad justificada
“El análisis de la primera fase II ha demostrado un resultado significativo en la población de más de 70 años. Para consolidar este hallazgo, se ha comenzado en febrero de 2021 una fase segunda que ahora está en fase de reclutamiento que tiene previsto finalizar en junio de 2021”, explica a DM Germán Peces-Barba, jefe asociado de Neumología del Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz, de Madrid, y participante en este estudio, quien subraya que otilimab es un fármaco antiinflamatorio monoclonal que actúa inhibiendo el GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos), factor que se incrementa en el proceso inflamatorio de la covid-19. “Los datos recogidos en este ensayo clínico han mostrado que la población de enfermos por covid-19 de más de 70 años tiene los valores de GM-CSF más elevados, lo que explicaría el resultado encontrado de tener un mayor efecto de este fármaco en los pacientes”.
Dado que estos datos sugieren un beneficio clínico potencialmente importante en un subgrupo pre-definido de pacientes de alto riesgo y acorde con la necesidad de salud pública existente, la farmacéutica GSK ha decidido modificar el estudio Oscar para expandir esta cohorte y así confirmar estos hallazgos potencialmente significativos. La cohorte adicional del estudio Oscar seguirá un diseño de estudio similar y participarán, aproximadamente, 350 pacientes de 70 años o más.
Según datos actuales, las terapias disponibles en este momento tienen un beneficio clínico limitado en las etapas más graves de la hospitalización por la covid-19, cuando los pacientes requieren oxígeno de alto flujo o ventilación mecánica invasiva. Hasta la fecha, no se ha demostrado que ninguna terapia inmunomoduladora dirigida tenga un beneficio suficiente para mejorar la recuperación de la insuficiencia respiratoria o reducir la mortalidad en pacientes de 70 años o más.
Reducción de la mortalidad
En comparación con otros AM, y en similares circunstancias, otilimab está mostrando beneficios adicionales para este subgrupo de afectados. “Los resultados obtenidos con tocilizumab, por ejemplo, no son concluyentes. Disponemos de datos positivos, pero procedentes de estudios no aleatorizados y el ensayo clínico aleatorizado que se publicó en The New England Journal of Medicine en diciembre 2020 no encontró resultado significativo con este fármaco monoclonal”, señala el neumólogo.
A su juicio, los resultados obtenidos con otilimab en el grupo de edad superior a 70 años, “además de significativos, son relevantes porque se obtienen sobre el beneficio ya demostrado con dexametasona, o corticoide equivalente, ya que otilimab se añadía al tratamiento estándar con su equivalente grupo placebo. El resultado sobre la reducción de la mortalidad es de un 14,4% en porcentaje absoluto y de un tercio en porcentaje relativo”.
Este fármaco se administra en una única dosis en infusión intravenosa, sin necesidad de tener que repetir administraciones de dosis sucesivas. “Ha mostrado ser muy seguro y no ha tenido efectos secundarios relevantes. En este ensayo clínico se ha administrado en los casos de neumonías más graves con altos requerimientos de soporte de oxígeno o de ventilación mecánica. El fármaco se ha administrado de manera controlada de la hospitalización, dentro de los 2-3 primeros días”, indica Peces-Barba.
Los especialistas señalan que todavía quedan muchos datos recogidos dentro de la primera fase de este ensayo clínico que no han podido ser analizados en su totalidad, pero se analiza si su beneficio podría extenderse a otras franjas etarias. “Por ahora, -explica el neumólogo-, conocemos que el grupo de pacientes de mayor edad se benefician claramente de este tratamiento. Queda por ver si existe algún marcador que sugiera su utilidad también en pacientes de menor edad. En este sentido, se está analizando la posible relación que pudiera existir entre los niveles del factor GM-CSF y la respuesta a este tratamiento”.
El criterio de valoración principal del estudio Oscar ha sido la proporción de pacientes con covid-19 que estaban vivos y sin insuficiencia respiratoria 28 días después del tratamiento con una dosis única de otilimab, además del tratamiento estándar (incluidos los antivirales y corticosteroides), en comparación con los pacientes que fueron tratados solo con el tratamiento convencional.
Eficacia por grupos de edad
Los datos de pacientes de todas las edades mostraron una diferencia a favor de la rama de tratamiento del 5,3%, pero no se alcanzó la significación estadística. Sin embargo, el análisis de eficacia preplanificado por grupos de edad, mostró en pacientes de 70 años o más, 806 en total del estudio, que el 65,1% estaban vivos y libres de insuficiencia respiratoria 28 días después del tratamiento con otilimab más el tratamiento estándar, en comparación con el 45,9% de los pacientes que solo recibieron el tratamiento estándar.
El evento adverso grave más común observado fue la insuficiencia respiratoria (5% para placebo, 4% para otilimab). En general, todos los eventos adversos y los eventos adversos graves (EAG) observados fueron los típicos de una población con covid-19 grave. En el subgrupo de 70 años o más, las tasas de incidencia de EAG y EAG fatales fueron menores en el grupo de otilimab en comparación con el grupo de placebo.
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