Aunque el intercambio entre medicamentos de marca y genéricos no suele comportar mayores conflictos, los tratamientos que se utilizan en el paciente trasplantado son una de esas escasas excepciones. La Sociedad Española de Trasplante (SET), junto a otras siete sociedades científicas, ha actualizado sus recomendaciones sobre el uso de inmunosupresores genéricos. Precisamente España está a la cabeza entre los países del mundo con mayores tasas de donación y trasplante.
Mercè Brunet, coordinadora del documento y portavoz de la SET, explica que el objetivo del consenso es “establecer las bases y recomendaciones” para ayudar en la toma de decisiones sobre cuándo utilizar un fármaco y cómo reducir riesgos. “No se recomienda un cambio incontrolado entre genéricos, y debe haber una colaboración estrecha con los médicos de Atención Primaria que participan en el seguimiento del paciente trasplantado”, advierte Brunet, que es jefa del Servicio de Farmacología y Toxicidad del Centro de Diagnóstico Biomédico del Hospital Clínic de Barcelona.
Los fármacos inmunosupresores modulan la respuesta del sistema inmunológico para evitar el rechazo del órgano. El estrecho margen terapéutico de la mayoría de estos fármacos, con pequeñas diferencias entre las concentraciones terapéuticas y tóxicas, exige que cualquier sustitución de un medicamento se lleve a cabo de forma controlada y atendiendo a la evidencia científica.
Riesgos
Los riesgos de llevar a cabo cambios entre inmunosupresores de forma no controlada son diversos, alerta Brunet. “No solo relacionados con el aumento de la tasa de rechazo si los niveles alcanzados son subóptimos”, expone. “También, una terapia inmunosupresora excesiva puede determinar el aumento del riesgo de padecer infecciones, enfermedades malignas, nefrotoxicidad, incremento del riesgo de enfermedades cardiovasculares y menor sobrevida del paciente”.
El anterior documento de la SET sobre inmunosupresores genéricos para trasplantes se publicó en 2011. Brunet afirma que en este primer consenso “se mostraba la preocupación de los profesionales del trasplante sobre la sustitución de los inmunosupresores de margen terapéutico estrecho por genéricos, por su variabilidad para conseguir niveles adecuados en cada paciente”. Esta actualización “profundiza en aspectos relacionados con la seguridad, eficacia y efectividad del cambio de los inmunosupresores, y muestra las recomendaciones de los expertos en cada ámbito y de las sociedades científicas”.
Para su actualización los autores han revisado los requerimientos para los estudios de bioequivalencia establecidos por las agencias reguladoras, y los criterios para llevar a cabo de una forma apropiada el cambio de un medicamento de marca a un genérico. Han participado en total 16 expertos, procedentes (además de la SET) de las sociedades de Farmacia Hospitalaria (SEFH), Farmacología Clínica (SEFC), Nefrología (SEN), Cardiología (SEC), Trasplante Hepático (SETH), Neumología y Cirugía Torácica (Separ) y Médicos de Atención Primaria (Semergen).
Sustitución e intercambio
En los hospitales, el uso de inmunosupresores genéricos “es muy común”, explican desde la SEFH Mónica Marín, del Hospital del Mar, y Lorena Santulario, de Bellvitge, ambos centros en Barcelona. Las farmacéuticas recuerdan que los medicamentos son licitados a través de concursos públicos, que se adjudican a los laboratorios que proponen la oferta “más eficiente”.
Aunque los inmunosupresores de estrecho margen terapéutico (tacrolimus, ciclosporina, everolimus y sirolimus) están clasificados como no sustituibles sin autorización expresa del médico prescriptor, existe un consenso entre todos los facultativos especialistas en trasplante para disponer de un inmunosupresor, bien de marca o genérico, “de forma que todos los pacientes puedan manejarse de manera armonizada en el hospital”.
Las sustituciones solo son posibles “si se llega a un pacto previo”, asegura Santulario. “En cualquier caso, siempre que se produzca un cambio relativo al inmunosupresor de estrecho margen, deberán monitorizarse las concentraciones plasmáticas para comprobar que el cambio es eficaz y seguro”.
Tacrolimus, ciclosporina, everolimus y sirolimus son no sustituibles
La farmacéutica del Hospital de Bellvitge reconoce que “en la mayoría de los tratamientos, el intercambio de medicamentos entre marcas y genéricos no es tan complejo como en el caso de los trasplantes, en el que se utilizan fármacos de estrecho margen terapéutico y las consecuencias del fracaso terapéutico son cruciales”. Pero encuentra otra campo en el que se utilizan fármacos con estrecho margen terapéutico: la epilepsia. En este caso, “un fracaso terapéutico, como la aparición de una crisis convulsiva tras varios años, puede dar lugar a la pérdida del permiso de conducir”.
Diferencias
Los genéricos que llegan al mercado tienen que demostrar bioequivalencia con el fármaco original. Deben contener el mismo principio activo y la misma dosis que el medicamento de referencia, pero en su composición, pueden diferir en los excipientes. “Este punto es importante, ya que no sólo debe tenerse en cuenta en el caso de las alergias a ciertos excipientes, sino también debe considerarse que algunos de ellos pueden dar lugar a efectos adversos que influyan de forma negativa a la adherencia al tratamiento”, alerta Santulario.
Por otra parte, diferencias en cuestiones como el nombre o la apariencia (como el color y el tamaño del medicamento), pueden provocar confusión y afectar a la adherencia, alerta. Además, “la mayoría de inmunosupresores, debido a su estrecho margen terapéutico, se consideran fármacos no sustituibles. El cambio de un innovador por un genérico, o el cambio incontrolado entre genéricos puede favorecer la variabilidad farmacocinética intraindividual, lo que puede afectar de forma negativa a la evolución clínica del injerto y del paciente a corto y a largo plazo”.
Por este motivo, entiende que una limitación importante de los estudios de bioequivalencia para la comercialización de genéricos de inmunosupresores de estrecho margen terapéutico es que, al igual que con el resto de genéricos, “se realizan mayoritariamente en sujetos sanos, no en pacientes”. A su entender, “sería aconsejable que el genérico en estudio se evaluase en pacientes, puesto que la farmacocinética y farmacodinamia podrían ser distintas, ya no sólo por la propia patología del paciente, sino por sus comorbilidades o por la interacción con otros fármacos”.
Oferta
La farmacéutica Mónica Marín observa que en la última década se ha incrementado de forma notable la oferta de inmunosupresores genéricos en España. “Disponemos de un genérico de ciclosporina, varios de tacrolimus, tanto en su presentación de liberación normal como prolongada, y numerosas presentaciones de micofenolato comercializadas por múltiples laboratorios. Sin embargo, en el caso de los inhibidores de rapamicina (sirolimus y everolimus) todavía no se disponen de genéricos para la indicación de trasplantes”.
El consenso no recomienda el uso rutinario de formulaciones pediátricas genéricas
En pediatría la oferta de genéricos es más limitada, ya que las presentaciones más utilizadas en población infantil, como son las suspensiones orales que facilitan la dosificación según el peso del niño, no disponen de presentación genérica, alerta. La falta de presentaciones genéricas adaptadas, unido a la escasa experiencia de uso, hacen que el uso de genéricos en pacientes pediátricos sea más limitado. Y de hecho, Marín señala que en el consenso se acordó no recomendar el uso rutinario de formulaciones inmunosupresoras genéricas en el trasplante de órgano sólido pediátrico hasta que no se disponga de mayor evidencia en esta población.
Adherencia
Una de las cuestiones que preocupa con respecto al intercambio de medicamentos comercializados por distintos laboratorios es si podría verse afectado el cumplimiento del paciente. Sin embargo, Constantino Fondevila, vicepresidente de la Sociedad Española de Trasplante (SET), advierte de que en el caso de los pacientes sometidos a un trasplante “la adherencia, por lo general, muy buena”.
El experto explica que “en la mayoría de los centros hay un trabajo previo al trasplante de concienciación de pacientes y familiares de la importancia de llevar un control estricto de la medicación, para evitar problemas que pongan en riesgo el funcionamiento del órgano trasplantado. La disminución y sencillez en las tomas y la presentación del fármaco pueden ayudar en la comodidad del paciente. Se debe instruir al paciente en el nombre y apariencia de los fármacos y en el momento más adecuado para su administración”.
Fondevila afirma que el cambio de un fármaco innovador por un genérico requiere una monitorización muy estrecha “no sólo de la exposición del fármaco (monitorización de las concentraciones), sino también de la evolución clínica del paciente para garantizar una buena adherencia al tratamiento”.
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