El linfoma folicular es el segundo tipo de linfoma no-Hodgkin más frecuente. Afecta a las células B del sistema inmune y su incidencia va en aumento, con entre 5 y 7 casos por 100.000 habitantes. Se trata de un cáncer con una supervivencia larga debido a su lenta progresión, pero para el que no existe una cura, ya que con el tiempo, los pacientes dejan de responder a los escasos tratamientos disponibles.
Un nuevo paso, aunque demostrado de momento en modelo animal, puede paliar esta carencia, ya que el equipo de Alejo Efeyan, jefe del Grupo de Metabolismo y Señalización Celular del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), ha descubierto que la inhibición genética de la proteína RagC bloquea la activación de los linfocitos B y retrasa la aparición de los linfomas foliculares sin efectos secundarios, según los datos que publica Cell Reports.
Se sabe que los tumores manipulan en su propio beneficio un conjunto de señales celulares para simular que tienen los nutrientes que necesitan para crecer descontroladamente. Este es el caso de los linfomas foliculares, un tipo de tumor que afecta a los linfocitos B del sistema inmune, en los que 1 de cada 6 pacientes presenta mutaciones en el gen RagC, involucrado en la vía de señalización de nutrientes mTOR.
Inhibición parcial
El equipo de Efeyan ya había manipulado las Rag GTPasas con estrategias genéticas complementarias: eliminándolas totalmente, activándolas, y han ido refinando las herramientas para encontrar nuevas respuestas. “Esta estrategia nos ha permitido estudiar tanto los efectos sobre células B como los efectos en otros órganos empleando una inhibición parcial, semejante a la que esperaríamos con un fármaco”, explica el investigador a DM.
Además, habían observado que uno de cada seis pacientes de linfoma folicular presenta mutaciones en RagC. Esta proteína forma parte del gran complejo de proteínas que trabajan en la vía molecular de mTOR, identificada hace décadas como fundamental para la actividad metabólica y el crecimiento de las células.
De hecho, en 2019, descubrían, según publicaron en Nature Metabolism, que mutaciones en este gen son el origen de estos tumores. "Con la mutación que hemos inducido en RagC, este gen está siempre en modo 'on'. Las mutaciones en RagC están en el origen de la enfermedad y, por lo tanto, nos encontramos ante la primera evidencia de actividad promotora de tumores de RagC y de todo el conjunto de genes que informa a mTOR de la presencia de nutrientes para crecer", señalaba Efeyan.
Es la primera evidencia de actividad promotora de tumores de RAgC para crecer
En el nuevo trabajo, la estrategia empleada ha sido la contraria: estudiar una disminución en la actividad del gen y sus efectos sobre el desarrollo de los linfomas foliculares. “Si esta esta vía es importante para el crecimiento de estos tumores que se vuelven adictos a los nutrientes a través de RagC y la vía de mTOR, quizás su bloqueo podría influir en su desarrollo al eliminarles de raíz su capacidad metabólica para utilizar los nutrientes a su antojo.
Pero, como mantener perpetuamente a RagC a en modo ‘off’ es incompatible con la vida, los investigadores han introducido una mutación específica en el gen de RagC que disminuye parcialmente su actividad sin comprometer la viabilidad, emulando el efecto que podría tener un fármaco contra RagC.
Bloqueo sin efectos secundarios
Según Ana Ortega, primera firmante del estudio, esta disminución en la actividad de RagC en ratones provoca un retraso significativo en la progresión de los linfomas foliculares, que se acompaña de un bloqueo en la activación de los linfocitos B.
“Además, su reducción no tiene efectos secundarios nocivos ni un impacto negativo sobre la longevidad y esperanza de vida, relacionada desde hace años con la vía de mTOR: los ratones presentan pesos, niveles de glucosa, coordinación neuromuscular, grosor de la piel o daño en el hígado conformes a su edad”.
Los resultados, según los autores, apoyan “la eficacia y seguridad de la inhibición moderada de esta vía de señalización contra las células B enfermas”. Pero, la siguiente pregunta es si esta inhibición serviría para otro tipo de linfomas no Hodking?
“Aún no lo sabemos. Por un lado, pensamos que esta inhibición podría ser efectiva solamente para los linfomas que poseen mutaciones en RagC, que son fundamentalmente el folicular y en menor medida el difuso de células grandes. Por otro lado, la ruta de RagC es fundamental en la activación de los linfocitos B, por lo que la eficacia podría ser más amplia, pero esto no está por demostrarse”.
Otro punto relevante es que el conocimiento de esta actividad ha confirmado que existe una posibilidad terapéutica para bloquear la vía de RagC. Así, el siguiente paso es desarrollar inhibidores selectivos que sean capaces de bloquear estas señales en los pacientes”, dice Efeyan, quien explica los pasos que deben darse para conseguir un inhibidor específico, sin que se altere el funcionamiento de otros elementos.
“Los pasos son siempre muchos y son siempre también lentos y mucho más al querer inhibir una proteína con función GTPasa, como es RagC. Desde el punto de vista químico no es sencillo y se deben valorar muchas alternativas para conseguir el efecto buscado. Lo importante es que ahora sabemos que es una estrategia que vale la pena abordar”.
Objetivo último aún sin definir: la clínica
Así mismo, y pesar de que el objetivo último y futuro sería trasladar este hallazgo a la clínica, Efeyan considera que “sería imprudente hacer futurología en este momento. Pero inhibidores efectivos y selectivos de esta ruta de señalización metabólica tendrían, seguramente, un impacto importante”.
Hasta 2007 no se conocía ninguna proteína relacionada con esta vía. Desde entonces, las estrategias para modular estas señales mediadas por nutrientes y combatir así patologías como el cáncer, así como en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, en las que los linfocitos B presentan alteraciones, no han cesado.
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