La Cátedra Internacional ESI de la Universidad CEU-Cardenal Herrera (CEU-UCH) y ESI Group han desarrollado una estrategia de topología computacional para identificar fármacos ya existentes que puedan aplicarse al tratamiento de la covid-19, sin esperar a las fases de investigación y ensayos clínicos que requiere el desarrollo de un nuevo medicamento.
Este modelo matemático, publicado Pharmaceutics, aplica de forma pionera el análisis topológico de datos (TDA) para comparar la estructura tridimensional de las proteínas diana sobre las que actúan los medicamentos conocidos con las propias del coronavirus SARS-CoV-2, como la NSP12, una enzima encargada de la replicación del ARN viral. De esta forma, se ha conseguido identificar tres estructuras proteicas diana de fármacos ya conocidos y, por extensión, 16 medicamentos que actúan contra ellas y son potencialmente útiles. Según Antonio Falcó, director de la Cátedra ESI-CEU y profesor de la CEU-UCH, “hemos puesto nuestros conocimientos al servicio del reto que plantea la pandemia, para hallar tratamientos conocidos que puedan ser eficaces para tratar la covid-19 lo más rápido posible, mediante la comparación, por primera vez, de la estructura topológica de proteínas”.
El punto de partida es que los fármacos conocidos que actúan contra una determinada proteína como diana terapéutica, pueden actuar también contra otras que tengan una estructura tridimensional con un alto grado de similitud topológica. A modo de ejemplo, en el caso de la covid-19 se sabe que la proteína NSP12, una ARN polimerasa dependiente de ARN, encargada de la replicación del ARN viral en las células del huésped, es uno de los objetivos farmacológicos más interesantes y prometedores. “Aquellos fármacos eficaces frente a proteínas con una estructura topológica tridimensional altamente similar a la proteína NSP12 del SARS-CoV-2 podrían serlo también frente a esta proteína”, señala Joan Climent, investigador del grupo.
A partir de esa idea, el estudio ha contemplado los 1.825 fármacos aprobados por la FDA y que, según el repositorio Drug Bank, están asociados con 27.830 estructuras de proteínas. En la primera fase del análisis masivo, compararon la estructura topológica de esas proteínas, disponible en el Protein Data Bank, con la de las 23 del coronavirus SARS-CoV-2. Falcó señala que se diseñó "un algoritmo compuesto de diferentes estructuras de procedimiento numérico, que se implementaron o bien con paquetes de software libre diseñados para las tareas específicas o bien fueron programados directamente por los miembros del equipo”. Gracias a esa labor, se ha detectado tres proteínas virales con similitudes topológicas altamente significativas con estructuras proteicas diana de fármacos conocidos: 3CL viral proteasa, NSP15 endoribonucleasa y NSP12 RNA-dependiente RNA polimerasa.
En una segunda fase, se ha analizado cuántos de los 1.825 fármacos aprobados por la FDA actúan contra alguna de esas estructuras. Como explica Jaume Forés, investigador de la Cátedra ESI-CEU, “en primer lugar, se procedió al cómputo de los códigos de barras, objetos matemáticos que permiten describir una estructura proteica, tanto para las estructuras tridimensionales de las proteínas del virus como para aquellas pertenecientes a las proteínas diana de los fármacos seleccionados mediante el uso de métodos de topología algebraica y la construcción de los llamados complejos de Vietoris-Rips”. En segundo lugar, se implementó una métrica destinada al cómputo de la similitud entre los códigos de barras generados en el apartado anterior. “Esta métrica permite identificar de manera sencilla y eficiente desde el punto de vista computacional proteínas con estructuras tridimensionales similares”, apunta Forés.
16 fármacos
Gracias a este trabajo, se han identificado finalmente un total de 16. Climent apunta que “entre los 16, nueve han sido descritos como posibles candidatos en otros estudios de reutilización y cinco de estos ya han mostrado actividad antiviral o ya han sido descritos como posibles tratamientos para la covid-19”.
Esos seis fármacos que podrían tener como diana la proteasa viral 3CL son el ácido cólico, la rutina -un flavonoide con propiedades antioxidantes y citoprotectoras-; los antinflamatorios no esteroideos, como indometacina (compuesto que presenta propiedades antipiréticas y analgésicas) y sulindac (empleado para el tratamiento de desórdenes relacionados con la inflamación crónica); sulfisoxazole, una sulfamida empleada como antibiótico de amplio espectro, dasatinib, un inhibidor de tirosina quinasas indicado para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica.
Además, se identificaron cinco fármacos que podrían tener como diana la endoribonucleasa NSP15, que incluyen dexametasona, un glucocorticoide que actúa como antiinflamatorio e inmunosupresor; fenolftaleina, compuesto químico utilizado como indicador de pH; espironolactona, que se usa principalmente para tratar la acumulación de líquido debido a insuficiencia cardíaca, cicatrización hepática o enfermedad renal; mifepristona, una antihormona que actúa bloqueando los efectos de la progesterona, y carbamazepina, un anticonvulsivo utilizado principalmente en el tratamiento de la epilepsia y el dolor neuropático.
Por último, apunta Climent, se identificaron cinco fármacos que podrían tener como diana la ARN polimerasa dependiente de ARN, como vemurafenib, un inhibidor de quinasa indicado para pacientes adultos con melanoma; sorafenib, otro inhibidor de quinasa utilizado para tratar cáncer hepático y de tiroides; levonorgestrol, un medicamento hormonal que se utiliza como método anticonceptivo; naloxona, que se usa para bloquear los efectos de los opioides, y raloxifeno, empleado para prevenir y tratar la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas, en aquellas que toman glucocorticoides y también se utiliza para reducir el riesgo de cáncer de mama en personas con tumores receptor de estrógenos positivos.
Una vez identificados, será necesario someterlos a estudios clínicos in vitro e in vivo para confirmar la posible eficacia que ha detectado el modelo matemático y también para determinar su mejor combinación para tratar los síntomas causados por la covid-19. A modo de ejemplo de la validez del enfoque, los investigadores recuerdan que actualmente la dexametasona es uno de los fármacos más utilizado y que mayor éxito está teniendo en el tratamiento de la enfermedad covid-19 en estado avanzado.
Nueva variantes y futuras pandemias
Los investigadores -cuyo equipo se completa con Raúl Pérez Moraga y Jean Louis Duval-, recalcan la utilidad futura de esta nueva estrategia para el reposicionamiento de fármacos: “Si tenemos en cuenta que la mitad de las nuevas variantes del virus presentan cambios en el gen que codifica la proteína Spike, esta técnica puede ser útil para reposicionar nuevos fármacos en función de los cambios que presente la estructura de la proteína en las nuevas variantes del virus. Además, esta estrategia se podría aplicar tanto para el coronavirus SARS-CoV-2 y sus nuevas variantes, como para cualquier nuevo virus que pueda surgir en el futuro, identificando sus proteínas y comparando su estructura topológica con la de las proteínas diana de fármacos conocidos, mediante esta misma estrategia.
Para Beatriz Suay, investigadora de la cátedra, “este tipo de modelos podría aplicarse de igual manera al reposicionamiento de fármacos en cualquier otra patología, siempre que en esta haya una interacción del fármaco con una diana proteica. De esta forma, podríamos identificar fármacos reposicionados para el tratamiento de otras enfermedades infecciosas, ya sean causadas por virus, bacterias u hongos”. Además, fuera del campo de las enfermedades infecciosas, esta metodología podría ser muy interesante en la búsqueda de nuevos compuestos activos para el tratamiento de distintos tipos de cáncer. “En resumen, la versatilidad de este modelo es tal que, en teoría, puede ser aplicado al reposicionamiento de fármacos en prácticamente cualquier patología”, concluye Suay.
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