El 18 de julio de 1921, en el hospital de Charité de París, un recién nacido cuya madre había fallecido por tuberculosis recibió una vacuna contra esa enfermedad. La vacuna era una preparación oral a partir de la forma atenuada de la bacteria de la tuberculosis que infecta a las vacas (Mycobacterium bovis). Había sido desarrollada por el médico Albert Calmette y el veterinario Camille Guérin en el Instituto Pasteur, de París.
Así comienza la historia de la centenaria Bacillus Calmette-Guérin, o BCG, destinada a ser la vacuna más administrada en el mundo, para luchar contra una de las diez enfermedades más mortíferas del planeta.
Un siglo después, recibimos consternados otra lección sobre el valioso papel de las vacunas. Pero mientras que en la covid-19, la premura por encontrar la protección inmunitaria se ha visto favorecida por una suma de esfuerzos científicos y económicos sin precedentes, en la lucha contra la tuberculosis, una enfermedad que en 2020 acabó con la vida de 1,9 millones de personas (la covid-19 causó 2 millones), el ritmo ha sido otro.
Cien años sin conocer rival
Cien años después de su creación, BCG es aún la única vacuna contra la tuberculosis. Además, hoy se sabe que tiene un efecto protector más allá de la propia enfermedad, y consigue disminuir la aparición de otras patologías, así como la mortalidad infantil. Pero esta centenaria tiene también su talón de Aquiles: si bien previene la tuberculosis infantil y sus formas más graves, no es tan eficaz al evitar la tuberculosis pulmonar, que es la presentación más frecuente de la enfermedad y la principal causa de las transmisiones. Además, se ha comprobado que el efecto inmunitario generado se pierde a largo plazo.
Con la idea de conseguir una vacuna más eficaz contra la tuberculosis, capaz de estimular el sistema inmune a largo plazo, nace la candidata MTBVAC, de la mano del equipo del profesor Carlos Martín, jefe del Grupo de Genética de Micobacterias de la Universidad de Zaragoza. Hoy es una de las vacunas contra la tuberculosis que están en ensayo clínico más prometedoras.
El centenario de la BCG coincide con 25 años de investigación en la MTBVAC, que detallan en Vaccine el catedrático Carlos Martín, junto con los científicos Dessislava Marinova, Nacho Aguiló y Jesús Gonzalo-Asensio, del citado grupo de la universidad zaragozana, y del CIBER de Enfermedades Respiratorias (CIBERES).
“MTBVAC fue diseñado y construido cumpliendo los mismos requisitos del consenso de Ginebra para entrar en los primeros ensayos clínicos en humanos, es decir, que contienen dos mutaciones de deleción estables sin marcadores de resistencia a antibióticos para evitar reversión a la virulencia, y tras demostrar en modelos animales reconocidos relevantes para la tuberculosis perfiles similares de seguridad y biodistribución a los de BCG y una mejor protección contra la TB [tuberculosis]. Hoy, MTBVAC sigue siendo la primera vacuna viva atenuada, genéticamente modificada, basada en el patógeno humano M. tuberculosis que cumple los requisitos del consenso de Ginebra en el éxito clínico en curso desarrollo”, escriben estos científicos.
En fase 3, el próximo año
La efeméride coincide también con el anuncio de que esta candidata vacunal española iniciará la fase 3 de ensayo clínico con unos 7.000 recién nacidos de zonas endémicas de la enfermedad en 2022, en concreto, en Sudáfrica, Senegal y Madagascar.
La empresa biofarmacéutica española Biofabri (Grupo Zendal) y la organización internacional sin ánimo de lucro IAVI, que apoya el desarrollo de vacunas para enfermedades que afectan a países pobres, han hecho pública su intención de asociarse para hacer avanzar este ensayo de eficacia.
Además, este año se completarán los estudios en fase 2 sobre el rango de dosis en adolescentes y adultos vacunados con BCG con y sin infección previa por M. tuberculosis, y en recién nacidos, sin que se hayan identificado problemas de seguridad. El estudio en niños cuenta también con la financiación de la Unión Europea a través de la Asociación de Ensayos Clínicos de Europa y Países en Desarrollo (EDCTP).
“Estamos listos para empezar la primera fase 3 de eficacia en bebés en 2022”, declara Martín a este medio, si bien también se lamenta veladamente de que no han podido iniciar el ensayo en el aniversario redondo de la BCG, debido a las restricciones por covid-19 en Sudáfrica.
La pandemia ha sido una piedra más en el camino que estos científicos siguen andando sin desfallecer, aportando año tras año novedades sobre la prometedora vacuna.
Partiendo de cero, y siguiendo una laboriosa estrategia basada en la aplicación de herramientas biotecnológicas para dar con los genes de virulencia del bacilo, lograron atenuar MTBVAC a través de los genes de virulencia phoP y fadD26, conservando la región RD1, como detallan en las páginas de Vaccine, lo que explica la mayor eficacia de MTBVAC comparada con BCG que están demostrando a lo largo de estos años los estudios.
Efecto heterólogo
Entre esos estudios, por citar un hallazgo reciente, en enero el grupo de Martín publicó en NPJ Vaccines que una sola dosis de MTBVAC protegía mejor contra la exposición a aerosoles a Mycobacterium tuberculosis en macacos rhesus en comparación con BCG.
“Hoy MTBVAC es el primer y único candidato de su naturaleza en desarrollo clínico listo para entrar en ensayos de eficacia de fase 3 en recién nacidos en países donde la tuberculosis es endémica. Más allá de conferir protección contra la TB, BCG es reconocida por su capacidad para inducir inmunidad inespecífica a otras enfermedades heterólogas y mortalidad por todas las causas en los primeros meses de vida”, escriben los científicos.
De ahí, el interés por estudiar los potenciales efectos heterólogos de la MTBVAC, que ya están analizándose tanto en modelo animal como en trabajos epidemiológicos en enfermedades entre las que se encuentra la neumonía por neumococo, la tosferina, e incluso una potencial acción terapéutica en el asma y el cáncer de vejiga.
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