El mieloma múltiple es un tipo de cáncer que afecta a las células plasmáticas, las células de la sangre que se ocupan de la producción de anticuerpos. Es el segundo cáncer de origen hematológico con mayor incidencia, y supone el 2% de todos los tumores.
Es habitual tratar el mieloma múltiple con un tipo de fármacos que inducen la acumulación de proteínas estropeadas dentro de las células cancerosas, llamados inhibidores del proteasoma. Algunos pacientes presentan resistencia a estos fármacos, pero se desconocen gran parte de los mecanismos moleculares que la generan.
Larissa Haertle y Santiago Barrio, de la Unidad de Investigación Clínica de Tumores Hematológicos H12O-CNIO, acaba de identificar uno de estos mecanismos en un trabajo en colaboración con el Hospital Universitario Würzburg (Alemania), según publican en Clinical Cancer Research.
Basurero de la célula
El proteasoma es el componente de la maquinaria celular responsable de eliminar las proteínas que no funcionan bien, el equivalente al basurero de la célula. Los fármacos inhibidores del proteasoma impiden que las células tumorales lleven a cabo esta limpieza, de forma que mueren, por así decir, por exceso de sus propios desechos.
Estudios previos, publicados en Leukemia, algunos llevados a cabo también por investigadores del CNIO, ya habían descrito el papel de determinadas mutaciones genéticas en la aparición de resistencias a los fármacos inhibidores del proteasoma . Pero el nuevo trabajo demuestra que estas mutaciones no explican los altos niveles de resistencia observados en los pacientes.
En cambio sí son muy relevantes los cambios epigenéticos. La epigenética es un importante mecanismo de regulación de la expresión de los genes a través de modificaciones químicas del ADN que no afectan a su secuencia de piezas químicas, es decir, a las bases nitrogenadas, representadas por las famosas letras A, T, C y G, que componen los genes. La metilación del ADN -el añadido de un grupo metilo -CH3 a una determinada región del ADN- es uno de estos mecanismos epigenéticos.
En un trabajo publicado en Blood a finales de 2021 los investigadores ya habían descrito la implicación de esta marca epigenética en la aparición de resistencia frente a un otro tipo de fármacos utilizados en el tratamiento del mieloma múltiple, los inmunomoduladores. Este resultado abrió la puerta al estudio del papel de esta marca epigenética en la resistencia a fármacos inhibidores del proteasoma en pacientes con mieloma múltiple.
Mayor metilación
En efecto, el análisis de metilación en las secuencias de genes del proteasoma ha evidenciado mayores niveles de metilación en la región que controla el inicio de la transcripción de un gen concreto, llamado PSMD5.
Cuanto más metilación hay, menos actividad muestra este gen. "PSMD5 actúa como un regulador negativo del proteasoma. Su silenciamiento, provocado por la metilación en su promotor, hace que aumenten los niveles de proteasoma y disminuya la eficacia del tratamiento", explica Haertle, primera autora del trabajo.
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