La conmemoración del Día Mundial de la Tuberculosis, que se celebra el 24 de marzo, coincide este año con el centenario de su vacuna, la BCG, la más antigua y utilizada en el mundo. En 1921 comenzó la administración por vía oral del bacilo de Calmette-Guérin, una cepa atenuada de Mycobacterium bovis, la micobacteria que infecta al ganado bovino y que es uno de los peligrosos patógenos que puede contener la leche sin pasteurizar. Cien años después, la vacuna española MTBVAC aspira a sustituir a la BCG en los programas de vacunación universal, para lo que tendrá que demostrar una eficacia superior frente a la tuberculosis pulmonar. Esta candidata tiene a su favor que es la única en desarrollo que contiene una cepa atenuada de Mycobacterium tuberculosis, la bacteria que se transmite por vía aérea entre seres humanos.
En la Universidad de Zaragoza, el equipo del investigador y microbiólogo Carlos Martín Montañés lleva más de veinte años trabajando en esta vacuna. Desde 2008 tiene como socio industrial a Biofabri, del Grupo Zendal. Esta compañía biofarmacéutica con sede en Porriño (Pontevedra) comenzó los ensayos clínicos con MTBVAC en 2012 y estima que podría completar el desarrollo de la vacuna entre 2025 y 2026. En los últimos tiempos su nombre se ha dado a conocer ya que es una de las compañías españolas que ha firmado contratos para fabricar vacunas en desarrollo contra el coronavirus.
Alta mortalidad
Según la OMS, 1.400.000 personas murieron en 2019 a causa de la tuberculosis. En 2020 solo la infección por SARS-CoV-2 superó esta cifra entre las enfermedades infecciosas, con 1.800.000 fallecidos. Sin embargo, los plazos de la MTBVAC contrastan con los que han necesitado las primeras vacunas contra la covid-19 para estar disponibles. “Los tiempos son los que son porque la tuberculosis es una enfermedad de la pobreza y no hay una apuesta firme de la sociedad”, lamenta Martín Montañés.
La MTBVAC, como la actual BCG, se administra por vía intradérmica. Se basa en una cepa de tuberculosis multirresistente que se aisló en pacientes con VIH. Desde entonces, los investigadores de la Universidad de Zaragoza y de otros centros de Reino Unido y Holanda han conducido múltiples estudios en animales para determinar su eficacia, seguridad e inmunogenicidad frente a la BCG.
"La tuberculosis es una enfermedad de la pobreza y no hay una apuesta firme de la sociedad"
Los últimos resultados en macacos rhesus publicados en enero en NPJ Vaccines demuestran que la candidata española ofrece una mayor protección frente a tuberculosis pulmonar. “Dado que en los ensayos clínicos de Biofabri se ha visto que la inmunidad que confiere a las personas vacunadas es muy parecida a la que se puede demostrar en macacos, la esperanza de que proteja contra la tuberculosis pulmonar es muy alta”, afirma Martín Montañés.
Invertir en MTBVAC para Biofabri ha sido y es “una decisión de sentido común”, en palabras de su consejero delegado, Esteban Rodríguez. “La BCG, que se fabrica a partir de una cepa de M. bovis, sigue protegiendo a los bebés. Cabe esperar que una vacuna también viva, a partir de M. tuberculosis, tendrá un mejor comportamiento al ser homóloga al germen contra el que pretende luchar”. Mientras que la MTBVAC ya ha finalizado la fase II de ensayos en Sudáfrica en bebés y adultos, se ha ido parando el desarrollo de otras competidoras. “En estos momentos la vacuna más avanzada que puede sustituir a la BCG es la nuestra”, afirma el ejecutivo.
Inversión
Esta previsto que la fase III en lactantes arranque entre finales de este año y comienzos del que viene en Sudáfrica, Senegal y Madagascar. Este ensayo, en el que MTBVAC se medirá frente a la BCG, aspiran a inocular a 6.800 niños y durará entre tres y cuatro años. Tiene un coste estimado en 50 millones de euros, de los que 20 millones los aporta el EDCTP, el organismo comunitario de financiación de proyectos de investigación en salud para enfermedades infecciosas que afectan al África subsahariana. “El compromiso es que los otros 30 millones los aporte Biofabri a través de organismos y donantes que quieran colaborar”.
Aunque la BCG es la vacuna más utilizada en el mundo en recién nacidos y niños pequeños, su uso en adultos es mucho más seleccionado. La MTBVAC quiere demostrar que además es útil en adolescentes y adultos, pero Rodríguez advierte de que la elaboración del protocolo del ensayo está siendo más complicada entre otras cuestiones porque debe incluir indistintamente población VIH positiva y negativa. Además de en África, la compañía quiere llevar a cabo este ensayo en India y en América del Sur y estima que el coste puede situarse entre los 80 y los 100 millones de euros.
Junto con el desarrollo, Biofabri se encarga de la fabricación de MTBVAC. Sus instalaciones permiten fabricar 24.000 viales al año y dado que cada vial contiene veinte dosis para bebés, permitirían inmunizar a medio millón de niños o 250.000 adultos. Si se concluye con éxito el desarrollo clínico, “la fábrica se preparará para atender una demanda de casi 200 millones de dosis”.
De la mano de MTBVAC, Biofabri decidió dar el salto de las vacunas para animales a las de salud humana y con el coronavirus puede recoger los frutos de esta experiencia. “La tecnología es la misma, solo cambian las medidas de fabricación, que son más estrictas”. Desde 2008 la compañía ha colaborado con distintos grupos para la fabricación de vacunas, especialmente para enfermedades transmitidas por vectores, como el Chikungunya o el Zika. Los últimos contratos firmados a raíz de la pandemia incluyen las candidatas contra la covid-19 de Novavax y dos vacunas del CSIC.
Efectos inespecíficos
Mientras, continúa la investigación para determinar si MTBVAC exhibe propiedades similares a BCG frente a enfermedades distintas a la tuberculosis. Los estudios epidemiológico sugieren que la BCG ofrece una protección no específica frente a otras patologías infecciosas y la mortalidad global. Unos beneficios que se han observado también con otras vacunas, como la del sarampión y la polio. En el caso de la BCG, se constaron casi desde el mismo momento en que comenzó a utilizarse, hace ahora cien años. “En aquella época morían alrededor de 20% de los niños pequeños. Los primeros estudios en Francia demostraron que con la vacunación con BCG la mortalidad bajaba al 2%”, explica Martín Montañés.
El investigador señala que este hallazgo se ha replicado en otros estudios en África y es un campo de investigación de creciente interés. En España, un estudio del grupo del pediatra Federico Martinón, del Complejo Hospitalario de Santiago (CHUS) publicado en 2015 en Clinical Infectious Disease Journal, halló un 40% menos de ingresos por enfermedades respiratorias agudas y un 35,7% menos por sepsis entre niños del País Vasco a los que se administró de forma rutinaria la BCG, frente a los del resto de España. Para su estudio, los investigadores habían analizado medio millón de ingresos.
Este año, nuevos datos en modelo de ratón y epidemiológicos recogidos en un artículo en EBioMedicine, firmado por Esther Broset (Universidad de Zaragoza) y Martinón, demuestran que la administración de BCG o MTBVAC junto con la vacuna Tdap (vacuna de la difteria tétanos y tos ferina) aumenta la inmunidad celular y humoral. “Los estudios demuestran que los países que vacunan con estas dos vacunas tienen casi diez veces menos tos ferina”, apunta Martín Montañés.
En la Universidad de Zaragoza estudian posibles efectos heterólogos de MTBVAC y por qué se producen. Martín señala que en modelo de ratón han visto que protege frente a neumonía por neumococo. El año pasado publicaron en Plos Pathogens un estudio con muestras de sangre humanas en el que comprobaron que tanto BCG como MTBVAC “producen un cambio en los genes de inmunología para adaptarse a otros patógenos”. Ya este año han publicado un nuevo trabajo en ratones a los que se indujo asma mediante albúmina o el ácaro del polvo. “Hemos visto que tanto BCG como MTBVAC administradas por vía respiratoria tienen un efecto protector y curativo”.
También en modelo de ratón afirma que tienen datos que demuestran que su vacuna puede ser una alternativa a la BCG cuando se emplea como terapia intravesical para el cáncer de vejiga.
Covid-19
Aunque en mayores de 65 años la BCG no ha conseguido demostrar que funcione contra la replicación en covid-19, sí se ha visto una reducción de enfermedades respiratorias. En estos momentos Martín Montañés resalta que hay varios ensayos clínicos en marcha en personal sanitario y ancianos que tratan de determinar si puede proteger frente a la enfermedad grave y las hospitalizaciones por coronavirus, “aunque ahora que hay vacunas específicas, no existe la urgencia tan grande que había en abril del año pasado”, reconoce.
Según la OMS, la BCG se usa de forma sistemática en los recién nacidos de más de 150 países, con una cobertura mayor del 90% en 113 países. Y sin embargo, la mortalidad por tuberculosis no ha dejado de crecer. “La BCG es de las vacunas que más se usa aunque no proteja frente a la tuberculosis pulmonar. Nosotros queremos demostrar que la MTVAC funciona mejor frente a la tuberculosis pulmonar, e igual que la BCG para el resto de enfermedades”, concluye el investigador.
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