El cáncer de mama, con ciertas variaciones geográficas, es el tipo de tumor más frecuente en mujeres de todo el mundo. Los últimos datos de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) señalan que en España se diagnosticaron alrededor de 34.088 nuevos cánceres de mama en el año 2020, lo que representa el 30% de los cánceres diagnosticados en mujeres.
No obstante, han sido muchos los factores que, a pesar de las notables tasas de incidencia, han permitido que las de supervivencia hayan mejorado progresivamente. Detecciones más precoces con herramientas diagnósticas que aportan mayor información, un mejor conocimiento molecular de los tumores y el aumento en la disponibilidad de terapias dirigidas han contribuido a plantar cara a este tumor, que cuenta con la participación, cada vez más sólida, de equipos multidisciplinares de especialistas, y absolutamente necesaria en la actual medicina de precisión.
El cribado ha sido uno de los grandes cambios en el control de esta enfermedad: permite un incremento del diagnóstico en estadios más iniciales, lo que facilita el inicio de estrategias de tratamiento de forma temprana que permiten abordajes quirúrgicos menos agresivos, por ejemplo.
En el caso concreto del cáncer de mama luminal, un estadio no avanzado es subsidiario, en muchos casos, de evitar el tratamiento quimioterápico, recurriendo exclusivamente al tratamiento hormonal.
Pero, además de los cribados -esenciales en cualquier proceso neoplásico-, las características genómicas y los subtipos histológicos-moleculares de los cánceres de mama han permitido seleccionar estrategias terapéuticas 'a medida'; un fenómeno en el que se basa la medicina de precisión y en la que el análisis de la expresión de genes es decisivo para prevenir, diagnosticar y tratar de manera personalizada.
Los ejemplos de este abordaje genómico ya son una realidad en muchos tumores de mama con el descubrimiento de genes –BRCA o HER2, entre otros-, y de sus dianas terapéuticas específicas.
En el tipo luminal es donde con mayor frecuencia aparecen mutaciones en el gen PIK3CA. De hecho, es el gen mutado con más frecuencia en el cáncer de mama HR positivo/HER2 negativo. Aunque no suelen observarse en lesiones primarias, sí son bastante frecuentes en tumores metastásicos resistentes a la terapia endocrina de primera línea y de peor pronóstico. Por tanto, el análisis mutacional aparece, en estos casos, como una herramienta esencial para ofrecer más opciones a las pacientes.
Esta proteína pertenece a la familia de las PI3K (fosfoinositol 3-cinasas), cinasas lipídicas que promueven diversos procesos biológicos, incluyendo la división celular y la supervivencia, algunos de los cuales están directamente relacionados con la resistencia a las terapias endocrinas.
"Las mutaciones en PKI3CA son esenciales en el abordaje del cáncer de mama en estadio avanzado, ya que se ha observado que las afectadas tienen peor pronóstico, tanto por la alteración en sí misma –que origina recaídas tumorales más tempranas-, así como por el hecho de que mutación podría ser un mecanismo de resistencia terapéutica. Precisamente es en este ámbito donde existe indicación para los inhibidores de PIK3CA", explica Alejandro Pérez Fidalgo, del Servicio de Oncología y Hematología del Instituto de Investigación Sanitaria Clínico Valencia (INCLIVA), del Hospital Clínico Universitario de Valencia.
Mutaciones en PIK3CA en mama avanzado se asocian con peor pronóstico y resistencia terapéutica
Según Federico Rojo, jefe del Servicio de Anatomía Patológica de la Fundación Jiménez Díaz de Madrid, PIK3CA es una de las mutaciones más frecuentes en cáncer de mama, pues aparece en entre el 40-45% de las lesiones, según las series, con una distribución fundamental en los tumores luminales, los conocidos como hormono-dependientes, aunque también aparece en otros subtipos tumorales. Se sabe, además, que es una mutación que suele asociarse a un curso más agresivo de la enfermedad, por lo que su determinación "abre la oportunidad de emplear inhibidores selectivos, en este caso de unas subunidades de 3cinasa, como es el alpelisib, que han demostrado ser muy activas en cáncer de mama con esta mutación".
En este sentido, el oncólogo del INCLIVA alude a los datos del estudio Solar 1 en el que se evaluó la administración de un segundo fármaco de terapia endocrina, el fulvestrant, junto con un inhibidor de PIK3CA, el alpelisib, exclusivamente en pacientes con mutaciones en esta proteína.
"La combinación mostró un claro aumento de la supervivencia frente a la rama de pacientes a las que solo se administraba fulvestrant. De hecho, la FDA estadounidense y la EMA europea han aprobado alpelisib para pacientes PIK3CA mutadas con perfil luminal HER2 negativo", indica Pérez Fidalgo, quien detalla que "el actual esquema terapéutico para este subgrupo de cáncer de mama se basaría -una vez que ha progresado para una o dos líneas de terapia endocrina de primera línea-, en la estrategia de combinación de fulvestrant con alpelisib".
Diagnóstico precoz y específico
Sin embargo, otro de los hechos más relevantes se centra en las cada vez mayores posibilidades de llevar a cabo un diagnóstico molecular en cánceres de mama metastásico, y más concretamente en aquellos que presentan mutaciones en PIK3CA. "En el terreno del diagnóstico supone un cambio de aproximación y de paradigma", sostiene Rojo.
Durante más de 100 años, indica el patólogo, "el diagnóstico se ha basado, y se sigue basando, en el análisis de las características morfológicas del tumor. Pero, actualmente, la detección debe completarse con la caracterización de algunas alteraciones en la célula tumoral que o bien aportan información pronóstica o abren la oportunidad de utilizar terapias dirigidas".
Afortunadamente, la determinación de la mutación en este gen se lleva a cabo de forma sistemática mediante herramientas de secuenciación masiva de genes. Desde hace unos años, y para la caracterización de las mutaciones en tumores sólidos, se emplean técnicas de alto rendimiento conocidas como secuenciación masiva o NGS.
"En el caso de PIK3CA, gen muy relevante en tumores sólidos y del que además conocemos que puede asociar la indicación de un tratamiento específico, se incluye en todos los paneles de secuenciación masiva. Además, en las pacientes metastásicas es muy habitual que se empleen paneles de NGS no sólo para la detección sino también para buscar oportunidades de tratamiento".
No obstante, y como la herramienta NGS es compleja y podría no ser accesible en hospitales medianos, existen otras opciones. Es posible estudiar específicamente las mutaciones en este gen con técnicas basadas en PCR, rápidas y relativamente sencillas, que a partir del ADN del tumor buscan en este gen las mutaciones que son relevantes. Esta opción abre, según Rojo, "la posibilidad de que cualquier paciente con cáncer de mama hormonodependiente en situación metastásica se beneficie de la búsqueda de mutaciones en PIK3CA".
Para los oncólogos médicos y, por supuesto, para las pacientes, conocer la existencia de esta mutación específica permite un hecho básico: "introducir una nueva estrategia de tratamiento basada en la medicina de precisión. Hoy por hoy, avanzamos hacia la selección de las pacientes en función de las dianas terapéuticas y proponerles una terapia dirigida", indica el oncólogo.
A su juicio, el cáncer de mama es el ejemplo básico y clásico de este tipo de terapia porque los receptores hormonales fueron el primer receptor de una terapia dirigida. Posteriormente apareció el HER2, que ha seguido el mismo camino con los tratamientos anti-HER2, y actualmente están apareciendo una nueva tercera generación de biomarcadores selectivos como la PIK3CA". Actualmente, ya se están detectando pacientes con dobles biomarcadores a través de los que se está realizando "terapia doble dirigida e incluso terapias triples dirigidas, en función de las mutaciones y los biomarcadores selectivos detectados”, indica Pérez Fidalgo.
Rojo coincide en esta nueva ‘vuelta de tuerca’, señalando que PIK3CA es un primer escalón en el ámbito de los biomarcadores, además del HER2 y de los estrógenos, porque en cáncer de mama ya están identificadas otras dianas; alteraciones moleculares que son más o menos frecuentes y sobre las cuales también se está investigando con fármacos dirigidos.
"En los próximos años se van a consolidar otros biomarcadores, actualmente en investigación, y la exigencia diagnóstica va a ser todavía mayor, lo que enlaza con la necesidad de disponer de técnicas de alto rendimiento para caracterizar adecuadamente los tumores y las pacientes".
El avance de la biopsia líquida
Los profesionales remarcan además una nueva ventana de oportunidad con el desarrollo y aplicación de la biopsia líquida que ofrece la posibilidad de evaluar la presencia de esta mutación en sangre periférica. Según Rojo, los ensayos tanto sobre PCR como en NGS se pueden hacer sobre ADN tumoral circulante (CTDNA).
La biopsia líquida parece detectar mutaciones en PIK3CA, lo que abre la puerta a la monitorización de la enfermedad
"Es una de las variantes que conocemos de biopsia líquida y que, en aquellas pacientes en las que no dispongamos de una muestra disponible de tumor para biopsia tradicional, se puede estudiar tanto el gen como las mutaciones a partir de biopsia líquida, con un rendimiento que, clínicamente, ha demostrado ser útil para indicar el tratamiento y, con el beneficio añadido de ser un método no invasivo”.
Según Pérez Fidalgo, a veces, la mutación está presente en el tumor de inicio, pero en otras ocasiones, se trata de una mutación adquirida. "En el curso de la enfermedad, después de haber sido sometida a diferentes tratamientos, puede emerger una mutación. Una de las estrategias que se plantea en la clínica es si es necesario re-biopsiar, con las consecuencias que ello contrae para la paciente, o si se podría intentar determinar con CTDNA o análisis del ADN tumoral circulante en sangre periférica".
Señala que, precisamente, en el estudio Solar 1, se identificaron mutaciones en CTDNA en sangre periférica, por lo que la FDA estadounidense ha hecho una aprobación para alpelisib en pacientes con mutación PIK3CA tanto en tumor como en CTDNA".
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