La investigación de Marina Carmona Rivas sobre el envejecimiento de los óvulos ha recibido el primer premio de la Cátedra Eugin-UPF de Reproducción Humana Asistida al mejor trabajo fin de grado (TFG) en Biología Humana de la Universidad Pompeu Fabra en los campos de la reproducción asistida, biología del desarrollo y genética.
La investigación premiada profundiza en cómo los óvulos pueden mantener su integridad a lo largo de su existencia y, por el contrario, qué procesos llevan a su degradación y pérdida de su capacidad para desarrollar embriones en madres en edad reproductiva avanzada. La investigación fue realizada en el laboratorio de Elvan Böke, del Centro de Regulación Genómica de Barcelona.
Marina Carmona Rivas ha respondido a las preguntas de Diario Médico por correo electrónico, cuando su investigación todavía está pendiente de que se publique en una revista internacional especializada en el área.
Pregunta: ¿Cuáles son las conclusiones claras de su investigación?
Respuesta: Mi investigación se ha centrado en caracterizar una proteína candidata a ser la proteína estructural de un nuevo orgánulo sin membrana descubierto en oocitos de ratón en mi laboratorio, el Oocyte Biology & Cellular Dormancy Lab de Elvan Böke en el Centro de Regulación Genómica de Barcelona. Este nuevo orgánulo (no puedo decir el nombre porque el paper que está preparando mi grupo al respecto todavía no se ha publicado) agrupa diversas vesículas involucradas en la degradación proteica: endosomas, lisosomas y autofagosomas. La degradación proteica es de especial interés para mantener la homeostasis del ovocito y un control de calidad de las proteínas, para poder eliminar todas aquellas proteínas que se encuentren envejecidas o que no estén correctamente plegadas, y así poder asegurar la fertilidad, y la salud de la descendencia una vez el óvulo esté fecundado.
El hecho de que el nuevo orgánulo descubierto por mi grupo carezca de membrana hace que la proteína que ensambla este conjunto de vesículas deba tener unas características determinadas, como ser capaz de hacer separación de fases. Después de un análisis proteómico, la principal proteína candidata ha sido RUFY1, presente en los endosomas tempranos. En mi investigación, además de analizar si RUFY1 es el principal componente estructural de este nuevo orgánulo, he probado caracterizar si su sobreexpresión en células somáticas es suficiente para hacer que se formen compartimentos similares, que agrupen vesículas de degradación proteica. Las principales conclusiones son que, aunque RUFY1 esté presente en este nuevo orgánulo y sea capaz de hacer separación de fase, hacen falta otras proteínas para ensamblar todas las vesículas de degradación proteica necesarias.
P.: ¿Cómo ha desarrollado esta investigación en términos de medios técnicos y humanos? ¿Cuánto tiempo ha invertido?
R.: Esta investigación la he desarrollado durante la estancia de prácticas para mi trabajo de fin de grado de Biología Humana, de enero a junio. He invertido muchas horas durante estos meses, en las cuales he disfrutado y aprendido muchísimo. He colaborado con Gabrielle Zaffagnini, investigador de mi laboratorio, quién me ha enseñado distintas técnicas de biología molecular, así como de obtención y análisis de imágenes. He realizado muchas PCR, inmunofluorescencias, he trabajado con cultivos celulares… Hacer esta investigación ha requerido que aprendiera y aplicara muchas técnicas distintas que también voy a poder usar en un futuro. Ha sido un proyecto muy completo a nivel técnico, y poder seguir una investigación desde un estado más inicial hasta la obtención de resultados, con todo el aprendizaje constante que ha requerido el proceso, el ir planteando nuevas preguntas y probar distintos experimentos para poder responderlas, me ha motivado profundamente para seguir dedicándome a la investigación.
P.: ¿Cómo podemos tener óvulos jóvenes? ¿Qué determina el envejecimiento de un óvulo?
R.: Hay muchos mecanismos implicados en el mantenimiento de la homeostasis celular y que cuando fallan suponen el envejecimiento de la célula, como se expone en el artículo de revisión The Hallmarks of Aging, de Carlos López-Otín y colaboradores (Cell, 2013): la senescencia celular, disfunción mitocondrial, inestabilidad genómica… Y también la pérdida de la proteostasis, esto es, de la homeostasis proteica.
Todos estos mecanismos también están implicados en el envejecimiento del óvulo. Sin embargo, todavía no se sabe si los defectos de los óvulos relacionados con la edad ya están presentes en los ovocitos primordiales o si se adquieren durante su maduración, y es un campo de estudio en el cual se está trabajando en mi laboratorio. También hay que tener en cuenta que los óvulos deben poder mantenerse durante décadas antes de poder ser utilizados para dar lugar a un nuevo organismo: por ello, disponen de toda una serie de mecanismos que aseguren su mantenimiento durante toda su larga vida, y de los cuales queda mucho por investigar. Por ejemplo, los óvulos no heredan el estado de envejecimiento materno, y es por ello que es importante estudiar cómo mantienen la proteostasis
P.: Con la congelación del óvulo, una técnica utilizada para preservar la fertilidad, ¿se interrumpe totalmente su envejecimiento?
R.: Sí, y es por ello que ha resultado ser una de las nuevas tecnologías reproductivas más usadas. Hay muchas personas que quieren ser madre en otro momento de la vida que no cuando los óvulos están más jóvenes, y la congelación de óvulos les permite conservarlos para usarlos más tarde. Una particularidad de los óvulos es que los óvulos inmaduros, de forma natural, se encuentran en un estado durmiente hasta que se activan para ser fecundados, para poder mantener su longevidad durante todos los años de vida reproductiva: en mi grupo se investigan los mecanismos que lo permiten.
P.: ¿Se pueden dar unos óvulos envejecidos en una mujer joven y viceversa?
R.: Puede darse que haya alteraciones que den lugar a óvulos envejecidos en una mujer joven, por ejemplo, en el early ovarian ageing (EOA), que afecta alrededor de un 10% de las mujeres, y que hace que mujeres jóvenes presenten una reserva ovárica reducida. En una mujer más mayor puede darse que todavía se mantenga algún óvulo más joven, pero mayoritariamente los óvulos acaban envejeciendo sobre todo a partir de los 40 años.
P.: ¿Un óvulo envejecido tiene menos posibilidad de desarrollar un embrión?
R.: Exacto. Debido a daños en el ADN. Por ello es importante investigar los mecanismos celulares de los óvulos, para entender cómo mantienen la fertilidad durante tantas décadas, y a la vez por qué envejecen.
P.: ¿Cuáles pueden ser las aplicaciones futuras de su trabajo?
R.: Mi trabajo de momento solo se ha centrado en óvulos de ratón. Sin embargo, puede abrir la puerta a más investigaciones sobre la importancia del control de la calidad de las proteínas y del mantenimiento de la proteostasis en los óvulos, lo que puede servir para comprender más su envejecimiento, y también posibles técnicas de reproducción asistida que puedan servir para tratar la infertilidad.
P.: ¿Qué le hizo interesarse por este campo de investigación?
R.: Me decanté por hacer esta investigación en el grupo de Elvan porque la biología de los óvulos me parece fascinante, son células muy especiales porque a partir de ellas se desarrolla todo el organismo, y aún falta mucho que descubrir sobre ellos.
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