La Comisión Europea ha concedido la autorización condicional de comercialización al anticuerpo conjugado trastuzumab deruxtecan (Enhertu), de Daiichi Sankyo y AstraZeneca, para el tratamiento en monoterapia de pacientes adultos con cáncer de mama no resecable o metastásico HER2 positivo que han recibido previamente dos o más regímenes de tratamiento basados en terapias anti-HER2.
“Una de cada cinco mujeres con cáncer de mama presenta enfermedad HER2 positiva y en aquellas con enfermedad metastásica que han sido previamente tratadas, la progresión suele ser rápida”, afirma Fabrice André, jefe de investigación del Departamento de Oncología Médica del Campus del Cáncer Gustave Roussy, en Villejuif (Francia). “Uno de los mayores retos en este escenario ha sido identificar estrategias terapéuticas que proporcionen una respuesta duradera. El ensayo Destiny-Breast01 ha demostrado una amplitud, profundidad y durabilidad de la respuesta no vista anteriormente en esta población de pacientes”.
Eficacia
La aprobación por parte de la Comisión Europea el 18 de enero se ha basado en los resultados positivos del ensayo pivotal fase II, de un solo brazo, Destiny-Breast01. Después de una mediana de seguimiento de 20,5 meses, trastuzumab deruxtecan demostró una tasa de respuesta objetiva confirmada del 61,4%, que incluía una tasa de respuesta completa del 6,5% y una tasa de respuesta parcial del 54,9%, y una mediana de duración estimada de la respuesta de 20,8 meses en 184 pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo que habían recibido al menos dos líneas previas de tratamiento.
Este análisis se presentó en diciembre en el Simposio de Cáncer de Mama de San Antonio. Los resultados de un análisis previo del estudio Destiny-Breast01, con una mediana de 11,1 meses de seguimiento, se publicaron en The New England Journal of Medicine en febrero.
Seguridad
La seguridad de trastuzumab deruxtecan se ha evaluado en un análisis combinado de 234 pacientes con cáncer de mama no resecable o metastásico HER2 positivo que recibieron, como mínimo, una dosis de 5,4 mg/kg de trastuzumab deruxtecan en estudios clínicos. La mediana de duración de la exposición a trastuzumab deruxtecan fue de 9,8 meses.
Las reacciones adversas más frecuentes fueron náuseas (79,9%), fatiga (60,3%), vómitos (48,7%), alopecia (46,2%), estreñimiento (35,9%), pérdida de apetito (34,6%), anemia (33,8%), neutropenia (32,5%), diarrea (30,8%), trombocitopenia (23,1%), tos (21,4%), leucopenia (20,5%) y cefalea (20,1%).
Se notificaron casos de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o neumonitis en el 15,0% de las pacientes. En el 2,6% de los pacientes, la EPI condujo a muerte. Se debe advertir a las pacientes de que informen de inmediato si presentan tos, disnea, fiebre y/o cualquier otro síntoma respiratorio nuevo o de empeoramiento. Los pacientes deben ser supervisados por si presentaran signos y/o síntomas de EPI o neumonitis y en caso de que exista sospecha de EPI o neumonitis se realizarán evaluaciones radiológicas, preferiblemente tomografía axial computarizada (TAC). Las pacientes con antecedentes de EPI o neumonitis pueden tener mayor riesgo.
Evaluación acelerada
En marzo de 2020, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA concedió a trastuzumab deruxtecan una evaluación acelerada para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama no resecable o metastásico HER2 positivo que han recibido previamente dos o más regímenes terapéuticos basados en terapias anti-HER2.
La aprobación europea llega después de la de EEUU y Japón
“Esta revisión acelerada subrayaría el potencial de cambio en la práctica clínica de trastuzumab deruxtecan para los pacientes en el entorno metastásico”, afirma Gilles Gallant, vicepresidente señor y responsable global de I+D en Oncología en Daiichi Sankyo. “Trastuzumab deruxtecan ha sido aprobado en Europa para el tratamiento del cáncer de mama, en base a los datos de un estudio fase II con un solo brazo, a través de uno de los procedimientos de evaluación acelerada más rápidos para una solicitud de autorización en oncología”.
“Trastuzumab deruxtecan ya está transformando los resultados de tratamiento de las pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo en Estados Unidos y Japón, y esta aprobación nos permite llevar los beneficios de este fármaco a las pacientes de la UE”, afirma Dave Fredrickson, vicepresidente ejecutivo, de la Unidad de Negocio de Oncología de AstraZeneca. “Continuaremos explorando el potencial de trastuzumab deruxtecan en este escenario, así como en las primeras líneas de tratamiento y estadios de la enfermedad, con la ambición de mejorar la vida del mayor número posible de pacientes con cáncer de mama con alteraciones HER2".
Anticuerpo conjugado
Este medicamento es un fármaco inmunoconjugado, o anticuerpo conjugado, dirigido a HER2. Ha sido diseñado utilizando la tecnología patentada DXd ADC de Daiichi Sankyo.
Los anticuerpos conjugados son medicamentos dirigidos contra el cáncer que distribuyen la quimioterapia citotóxica (carga) a las células tumorales mediante un enlazador acoplado a un anticuerpo monoclonal que se une a una diana específica expresada en las células tumorales. Trastuzumab deruxtecan está compuesto por un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado anti-HER2 que tiene la misma secuencia de aminoácidos que trastuzumab, unido a un inhibidor de la topoisomerasa I (carga), un derivado de exatecan, mediante un enlace escindible formado por tetrapéptidos.
En EEUU y Japón
Basándose en los resultados del estudio Destiny-Breast01, el medicamento (5,4 mg/kg) también ha sido aprobado en Estados Unidos bajo un procedimiento acelerado, y en Japón, bajo el sistema de aprobación anticipada condicional, como tratamiento para pacientes adultos con cáncer de mama no resecable o metastásico HER2 positivo que han recibido previamente dos o más regímenes terapéuticos basados en terapias anti-HER2 en el contexto de la enfermedad metastásica..
Basándose en el ensayo Destiny-Gastric01, trastuzumab deruxtecan también ha sido aprobado en Estados Unidos y Japón (6,4 mg/kg) para el tratamiento de pacientes con cáncer gástrico HER2 positivo, no resecable, avanzado o recurrente, que han progresado a un régimen con trastuzumab
Desarrollo clínico
Hay un amplio programa de desarrollo clínico de trastuzumab deruxtecan en curso en todo el mundo, que comprende nueve ensayos clínicos pivotales en los que se evalúa su eficacia y seguridad en monoterapia en diversos tipos de tumores con alteraciones de HER2, incluyendo cáncer de mama, gástrico y de pulmón. También hay en curso estudios en combinación con otros tratamientos antineoplásicos, tales como inmunoterapia.
Trastuzumab deruxtecan se investiga frente a trastuzumab emtansina
En cáncer de mama, trastuzumab deruxtecan está siendo evaluado en varios ensayos clínicos fase III, incluyendo el estudio Destiny-Breast02, en el que se está evaluando como tratamiento de tercera línea para pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo; el estudio Destiny-Breast03, en el que se está evaluando trastuzumab deruxtecan comparado con trastuzumab emtansina como tratamiento de segunda línea en la misma población de pacientes; el estudio Destiny-Breast04, está evaluando trastuzumab deruxtecan en pacientes con cáncer de mama metastásico y baja expresión de HER2, y el estudio Destiny-Breast05, en el que se compara trastuzumab deruxtecan con trastuzumab emtansina como tratamiento adyuvante para pacientes con cáncer de mama precoz HER2 positivo de alto riesgo y enfermedad residual invasiva tras tratamiento neoadyuvante.
Por otra parte, en mayo de 2020, trastuzumab deruxtecan recibió por parte de la agencia reguladora estadounidense FDA la designación de breakthrough therapy para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico metastásico cuyos tumores son portadores de mutación HER2 y con progresión de la enfermedad durante o después de un régimen de quimioterapia basada en platinos.
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