¿Es posible potenciar la función de las células responsables de eliminar los tumores: los linfocitos tipo T? La respuesta, al menos en modelo experimental, es sí gracias a la modificación genética, a través de las que se obtienen células capaces de adaptarse al adverso microambiente del tumor y mejorar su actividad proliferativa y antitumoral.
Con esta estrategia de terapia celular, se ha conseguido retrasar el crecimiento de la enfermedad y aumentar la supervivencia en ratones con melanoma y hepatocarcinoma, según trabajo del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) y de la Clínica Universidad de Navarra, ambos en Pamplona, cuyos datos se publican en Oncoimmunology.
Juan José Lasarte, director del Programa de Inmunología e Inmunoterapia del CIMA, señala a DM que se ha comprobado que es posible modificar genéticamente los linfocitos T para modular su repertorio de transportadores de iones. "Con esta estrategia podemos permitir que los linfocitos regulen el pH intracelular aún en condiciones muy ácidas, como las que se encuentran en el microambiente tumoral de muchos tipos de cáncer".
Linfocitos que se 'apagan' en ambiente ácido
El microambiente tumoral es un entorno complejo y cambiante en el que las células malignas conviven con las células inmunitarias. Está caracterizado por ser un ambiente ácido, con un pH muy bajo. "Cuando baja el pH, los linfocitos se acidifican, 'se apagan' y no son capaces de ejercer su función. Observamos, entonces, que algunas células tumorales sí sobreviven en ese ambiente porque expresan unas proteínas que les permiten modular su pH intracelular, consiguiendo una ventaja sobre los linfocitos", señala el inmunólogo.
Según Lasarte, analizando este concepto se investigó la manera de modular el pH de los linfocitos para que no se acidificaran y así aumentar su capacidad proliferativa. "Hemos visto que silenciando la expresión de un intercambiador acidificante, como Ae2, o sobreexpresando un extrusor de protones como HVCN1 en los linfocitos T, podemos mejorar su adaptación a un medio extracelular ácido, mejorando así su funcionalidad y capacidad antitumoral".
La terapia celular adoptiva es un tipo de inmunoterapia basada en administrar linfocitos T al paciente para ayudarle a combatir su enfermedad. Se trata de una terapia de medicina personalizada, ya que se extraen las células T del propio paciente, se multiplican en el laboratorio y se vuelven a infundir en él.
Terapia celular adoptiva
En ocasiones, estas células se modifican en el laboratorio para mejorar su capacidad de reconocer al tumor y destruirlo, como es el caso de las células CAR-T. Otra terapia celular adoptiva es la terapia con linfocitos infiltrantes de tumor, células inmunitarias que se encuentran de forma natural en el tumor del paciente.
En la actualidad se están ensayando terapias experimentales para tratar de neutralizar el pH ácido del tumor, pero estos tratamientos afectan a todo el cuerpo, no siendo muy eficaces. Según Lasarte, una de las peculiaridades del actual trabajo es que "se ha buscado una alternativa más focalizada, centrándonos en mejorar las células inmunitarias para que pudieran sobrevivir en el ácido ambiente tumoral".
Flor Navarro, investigadora del CIMA y primera autora del estudio, explica el proceso: en el laboratorio se modifican genéticamente los linfocitos T añadiendo a su membrana unos 'transportadores' que las capacita para expulsar de su interior los protones que se infiltraban desde el medio tumoral y causaban su acidificación.
"Con esta modificación, conseguimos que el linfocito no 'se apague' en ese medio ácido adverso y pueda ejercer su actividad antitumoral, señala Navarro quien subraya que los datos, procedentes de estudios in vitro e in vivo en ratones con melanoma y hepatocarcinoma y empleando diversas estrategias de inmunoterapia, han logrado "retrasar significativamente el crecimiento del tumor y aumentar su supervivencia".
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