Manel Esteller, director del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras de Barcelona, está considerado como uno de los 'padres' de la epigenética mundial.
Autor de más de 600 publicaciones, reconocido con premios como el Nacional de Genética, el Nacional de Investigación en Cáncer, el Carmen y Severo Ochoa de Investigación en Biología Molecular, el 'The World Health Summit and Pfizer Award for Innovation in Biomedical Research', el de Investigador Consagrado de la Real Academia de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales y el Rey Jaime I, entre otros de carácter público y privado, es además uno de los científicos más citado mundialmente y propuesto en dos ocasiones para premio Nobel. Ahora acaba de recibir uno de los premios 'Admirables 2023' de Investigación que otorgan Diario Médico y Correo Farmacéutico.
Fan absoluto de la figura de Sherlock Holmes, Esteller, al igual que su adorado detective de ficción, ha seguido muy de cerca la pista de ciertos procesos que han cristalizado en tres importantes descubrimientos: la existencia de genes anti-cáncer -genes supresores de tumores- reprimidos por marcas epigenéticas en cáncer humano; la explicación de que la diferencia entre tejidos y organismos distintos, pero con el mismo genoma, es debida a su distinto epigenoma; y la identificación de que el genoma oscuro o ARN no codificante, también está alterado epigenéticamente en los tumores.
PREGUNTA. ¿Qué conocimientos, y sus aplicaciones más actuales, le debemos a la epigenética?
RESPUESTA. La epigenética proporciona la identidad a las células, tejidos, organos y organismos. Un pulmón y un cerebro de un ser humano poseen la misma genética, pero realizan funciones muy distintas. Ello se debe a la epigenética; las marcas químicas que controlan la actividad del ADN y le dice dónde y cuándo debe expresarse un gen.
El genoma es el abecedario y el epigenoma es la ortografía y la gramática del mismo. Quizás uno los conocimientos más apasionantes de la epigenética ha sido que ha permitido explicar cómo los seres vivos se adaptan a entornos cambiantes: es capaz de incorporar las señales que desde nuestro entorno llegan a nuestras células para poder sobrevivir en distintos ambientes ¡Una forma de explicar evoluciones rápidas!
P. ¿Qué supone la metilación del ADN en cáncer humano? ¿Qué ha enseñado este fenómeno y en qué apoya a la clínica?
R. La metilación del ADN es la marca epigenética más clásica y la que está más cerca de la secuencia epigenética. En humanos sucede que de las cuatro piezas que forman nuestro material genético (A, T, G y C) pues a veces a la 'C' se le añade un grupo químico metilo. Es un proceso sano y fisiológico que permite la expresión específica de cada tejido, la inactivación del cromosoma X en mujeres, la impronta genética y la represión de secuencias repetitivas.
El problema viene cuando se produce una alteración de la misma que silencia la actividad protectora de genes buenos y causa también lesiones cromosómicas asociadas al cáncer y a otras enfermedades. Podemos usar estas alteraciones como biomarcadores de patologías en la biopsia líquida o como dianas de fármacos -como los inhibidores de la metilación del ADN-, que se usan en leucemias y linfomas.
P. ¿Cómo se relacionan la epigenética y el ARN?
R. Las marcas epigenéticas suelen englobar de forma tradicional la metilación del ADN, las modificaciones químicas de las proteínas que empaquetan nuestro ADN, llamadas histonas, y la localización de los complejos ADN/histona (llamados nucleosomas). Pero existe otro ácido nucleico que esta también modificado en nuestro organismo para regular los niveles de expresión de los genes: el ARN. Se modifica aún más que el ADN pudiendo existir metilación de la 'C' pero también de la 'A' (en dos posiciones distintas) y de la 'U', además de otras variantes más complicadas. Un nuevo mundo por descubrir.
P. ¿El ARN podría ser el inicio de vacunas o nuevos fármacos para procesos tumorales al igual que ha sucedido con la covid-19?
R. Modificaciones del ARN se han usado en la producción de vacunas, pero en tratamiento de enfermedades quizás también convenga destacar el desarrollo de compuestos pre-clínicos que interfieren con las proteínas enzimáticas que añaden o eliminan distintas modificaciones del ARN.
El pasado año comenzó el primer ensayo con un fármaco epitranscriptómico que podría usarse en ciertas hematopatías malignas
Por ejemplo, el año pasado comenzó el primer ensayo clínico con un fármaco epitranscriptómico. Creo que en un tiempo relativamente corto veremos algunos de estos medicamentos que actúan sobre las modificaciones del ARN y que podrían ser aprobado para su uso en ciertas hematopatías malignas.
P. ¿En qué líneas de investigación profundiza en estos momentos su grupo? ¿Hay nuevos hallazgos?
R. Estamos interesados en estudiar una por una las células de los tumores para conocer su epigenoma. Hasta ahora, lo mirábamos todo junto, por tanto solo teníamos una idea del promedio. En los últimos cinco años han surgido tecnologías de célula única, incluso algunas de ellas conservan la integridad del tejido, para observar la riqueza de una muestra tumoral.
Este estudio puede servir para detectar enfermedad mínima residual o identificar aquellos clones celulares que ya poseen características de quimiorresistencia o de capacidad de metastatizar. Por otro lado, me gustaría seguir investigado los mecanismos conjuntos y distintos que caracterizan el cáncer y el envejecimiento. Son campos con vasos comunicantes.
P. La epigenética, qué puede aportar al ámbito de la terapia con CAR-T?
R. La epigenética es clave para comprender la inmunidad. Pongamos sólo un ejemplo: una pérdida de metilación en un gen que nunca se había expresado origina la actividad del mismo y que sea reconocido como un antígeno por las células de defensa de nuestro organismo. Esto puede suceder en un cáncer o una enfermedad autoinmune, por ejemplo.
La eficacia de la terapia celular contra leucemias y linfomas tipo B depende mucho del metiloma de las CAR-T usadas
En este sentido, hemos demostrado recientemente que el epigenoma de un tumor predice la respuesta de la inmunoterapia con fármacos. Más recientemente, hemos identificado que la eficacia de la terapia celular contra leucemias y linfomas de tipo B depende de la configuración del metiloma de las células CAR-T usadas. Existe mucho interes en el uso combinado de inmunoterapia y fármacos epigenéticos.
P. ¿Qué importancia tiene el descubrimiento y desarrollo de biomarcadores para enfermedades, especialmente las tumorales?
R. Debemos evitar efectos secundarios en pacientes que no van a responder a un fármaco que, además puede ser costoso, y priorizar el tratamiento en aquellos pacientes donde tenemos pistas que ese medicamento será útil. De ahí la importancia de los biomarcadores. Creo que todos los fármacos se deberían aprobar asociados al uso de biomarcadores de sensibilidad: administrar el fármaco adecuado al paciente adecuado.
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